Alături de bolile cardiovasculare și cele infecțioase, cancerul se află în top 3 al cauzelor de deces la adult.

Incidența cancerului a crescut foarte mult în ultimele decenii, lucru care poate fi pus în relație cu mai multi factori: modificarea stilului de viață și a stilului alimentar (dietă carnată excesivă, lipsa fructelor, legumelor și fibrelor din alimentatie, sedentarismul), creșterea numărului agenților cancerigeni, creșterea speranței de viață (fiind cunoscut faptul că incidența cancerelor crește cu vârsta), și nu în ultimul rând datorită îmbunatățirii mijloacelor diagnostice (boala neoplazică fiind subdiagnosticată în trecut). Investigațiile radiologice (CT, IRM, mamografia, PET-scan, PET-CT) au adus o contribuție majoră în diagnosticul oncologic, însă acestea evidentiază prezența unei formațiuni tumorale doar atunci când depașeste 1 cm (acuratetea putând ajunge la câțiva mm pentru PET-CT). O tumoră de câtiva mm-1 cm conține deja un număr semnificativ de celule neoplazice. De aceea, de-a lungul timpului s-a încercat găsirea unor markeri care să poată identifica prezența unei transformări celulare maligne cât mai devreme posibil (când tumorile sunt asimptomatice sau dificil de identificat imagistic). Astfel au aparut markerii tumorali – substanțe macromoleculare a căror prezență într-o anume concentrație atestă existența unei proliferari maligne. Markerii tumorali sunt sintetizați fie de tesutul tumoral însuși, fie de organism ca reacție la prezența țesutului malign. Cu toate că markerii tumorali au un impact foarte mare în constiința pacientului/populației generale (conceptul de marker tumoral prezent fiind asimilat de aceștia cu un prognostic prost), rolul lor în diagnosticarea precoce a cancerelor este destul de mic.

Exista numeroși markeri tumorali care au fost puși în legatură cu diverse tipuri de tumori, însă nu toți sunt constant prezenți în serul (sau alte produse biologice – ex: urina, scaun) bolnavilor, astfel că nu pot fi utilizați pentru practica clinică. Trebuie menționat că un marker tumoral nu este specific pentru un anume tip de tumoră (el putând fi crescut și în tumori cu alte localizari) și că prezența sa într-o anume concentrație nu pune diagnosticul de cancer (există markeri care sunt crescuți și în afecțiuni benigne). Diagnosticul de malignitate este strict histopatologic. Markerii tumorali crescuți pot ridica însă suspiciunea de cancer, pot avea valoare predictivă pentru răspunsul la tratamentul oncologic și pot sugera recurența.

Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali sunt:

• celulari: antigene membranare (spre ex. în leucemii), receptori hormonali, factori de creștere.
• umorali: substanțe sintetizate de tesutul tumoral, eliberate prin necroza tumorală sau secretate de organism ca răspuns la prezența tumorii.

Criteriile pentru un marker tumoral ideal ar fi: să aibă o specificitate înaltă (capacitatea de a îi diferenția corect și cu acuratețe mare pe cei care nu au boala) și o sensibilitate înaltă (capacitatea de a îi identifica corect și cu acuratete mare pe cei care au boala), să aibă specificitate de organ (cum sunt spre exemplu antigenul specific prostatic - PSA, și fosfataza acidă prostatică - PAP), să aibă o buna corelație cu dimensiunile și stadiul tumorii, pe baza lui să se poata estima prognosticul (concentrația preoperatorie a CEA în cancerul colorectal, concentrația CA 125 în cancerele ovariene), să aibă o bună valoare predictivă pozitivă (indică probabilitatea existenței tumorii la toți pacienții cu test pozitiv – identificarea real-pozitivilor) și negativă (indica probabilitatea inexistenței tumorii la toți pacienții cu test negativ – identificarea real-negativilor).

Aplicații ale markerilor tumorali

Markerii tumorali sunt utili în diagnosticul primar, screeningul, prognosticul și monitorizarea terapeutică a bolilor neoplazice.

1. Aplicații în diagnosticul oncologic

Asa cum am menționat anterior, majoritatea markerilor tumorali nu au nici sensibilitate, nici specificitate foarte înaltă. De aceea ei nu pot fi utilizati ca și criteriu unic de diagnostic al unei boli canceroase. Alături de datele obtinute prin anamneză, examen clinic, teste paraclinice și imagistice, markerii tumorali pot contribui la stabilirea diagnosticului pozitiv al anumitor tipuri de tumori.

2. Aplicații în screening

Desi nu și-au dovedit eficiența în screeningul în masă, markerii tumorali sunt foarte utili pentru screeningul țintit (selectiv) – practicat la persoanele simptomatice sau la cele cu fatori de risc majori:

• determinarea AFP (+ ecografie abdominală) la pacienții cu ciroză hepatică (care sunt la risc de a dezvolta carcinom hepato-celular)
• dozarea PSA total și liber (+ tuseu rectal, ecografie transrectală) la pacienții cu adenom de prostată (care se poate transforma malign)
• dozarea CA 125 (+ ecografie transvaginală) pentru cancerele ovariene

3. Aplicații în prognostic

Alaturi de alte investigații (paraclinice, imagistice), markerii tumorali pot fi utilizați pentru aprecierea evoluției unui cancer sau pentru estimarea prognosticului. Prezența unor valori crescute preoperatorii ale unui marker tumoral indică existența unor metastaze, iar persistența postoperatorie a acelorlași nivele ridicate semnifică rezecție incompletă a tumorii.

4. Aplicații în monitorizarea terapeutică

Evaluarea răspunsului la terapie nu se face exclusiv pe baza markerilor tumorali, ci prin coroborarea rezultatelor acestora cu cele ale altor ingestigații. Generic, un nivel scăzut al markerilor tumorali (sau scăderea față de valorile inițiale) indică faptul că tratamentul a fost eficient, iar un nivel crescut (sau creșterea față de valorile inițiale) semnifică un eșec terapeutic. Putem întâlni astfel 3 situații:

• scăderea la normal a nivelului markerilor tumorali semnifică o rezecție completa a tumorii, fără tumoră reziduală macro- sau microscopică, sau o remisiune a tumorii.
• persistența unor nivele crescute, eventual dupa o ușoară scadere, semnifică o rezecție incompletă sau apariția metastazelor.
• normalizarea temporară, urmată de o creștere patologică a markerilor tumorali, semnifică recidiva tumorii.

Principalii markeri tumorali și corelarea cu diferitele tipuri de cancer sunt:

CEA (antigen carcinoembrionar – carcionogenic embryonic antigen)

CEA este un antigen oncofetal sintetizat de embrion/făt în timpul dezvoltării intrauterine. După naștere, productia sa este suprimată, astfel ca la adult nivelele de CEA sunt în mod normal sub 3 ng/ml (puțin crescute la fumători, pâna în 5 ng/ml). Din punct de vedere biochimic, CEA este o glicoproteină (40% proteine) cu GM de 200 kDa.

Aplicația principală a CEA este monitorizarea pacienților cu cancer colorectal (fiind și descris pentru prima oară la un pacient cu cancer colonic). Valori crescute ale CEA se întâlnesc și în alte afectiuni maligne (cancer pulmonar, mamar, ovarian, cervical, prostatic, gastric, pancreatic, tiroidian, renal, cervical, cancer de vezică urinară, melanoame, limfoame) și benigne – de maxim 4 ori valoarea normală (hepatite, ciroza hepatică, pancreatite, cord pulmonar cronic, gastrite, colite ulcerative, diverticulite, boli inflamatorii pulmonare sau osoase). În ceea ce privește monitorizarea cancerului colorectal, CEA este util în evaluarea eficacității terapeutice și depistarea metastazelor. Markerul poate fi folosit și ca factor prognostic, valorile sale preoperatorii fiind corelate cu riscul de recurențe postoperatorii și cu durata supraviețuirii (nivelurile CEA sunt direct proporționale cu stadiul tumorii). Utilitatea cea mai mare a CEA este însă în depistarea precoce a recidivelor după tratament chirurgical: în acest caz, dozarea markerului este mai sensibilă decât metodele imagistice (CT, colonoscopie) și precede cu până la 1,5 ani debutul clinic al recidivei. În acest sens, se recomandă ca pacientii cu cancer colorectal operat să își dozeze CEA la fiecare 3-6 luni dupa intervenția chirurgicala. Interpretarea valorilor postoperatorii ale CEA se face astfel:

• normalizarea sa, în decurs de 6-8 saptămâni indica reușita tratamentului chirurgical
• o creștere rapidă indică esecul tratamentului chirurgical, cu progresia bolii, recurența sau apariția metastazelor.
• o creștere progresivă, aparută după o relativă normalizare, indică o recidivă locală.

CA 125 (cancer antigen 125)

CA 125 este tot o glicoproteină (cu 75% proteine) sintetizată atât în timpul dezvoltării intrauterine (la nivelul epiteliului celomic), cât şi în viaţa de adult (în adenocarcinoamele seroase şi în carcinomul ovarian). Valorile normale sunt sub 35 U/ml. Niveluri persistent crescute de CA 125 se întâlnesc în cancerul de ovar, alte cancere genitale (endometrial, cervical, mamar), cancere digestive (de tract digestiv, hepatic, pancreatic) şi pulmonar. Niveluri tranzitorii crescute de CA 125 pot fi întâlnite în endometrioză, anexite, chiste ovariene, boli inflamatorii pelvine, pancreatite, serozite (afectări inflamatorii pleurale, peritoneale sau pericardice), colecistite, colelitiază, hepatite acute/cronice, insuficienţa renală. Menstruaţia şi sarcina pot determina şi ele creşterea valorilor CA 125. CA 125 este utilizat în principal în managmentul cancerului ovarian, pentru evaluarea răspunsului terapeutic: scăderea valorilor CA 125 după chimioterapie este un indicator că tumora răspunde la tratament, pe când creşterea nivelelor sale semnifică chimiorezistenţă sau prezenţa unei tumori reziduale (după tratament chirurgical). CA 125 poate fi folosit şi pentru monitorizarea pacientelor cu cancer ovarian tratat, în vederea depistării precoce a unei recidive (creşterea valorilor CA 125 putând preceda cu câteva luni manifestările clinice).

CA 15-3 (cancer antigen 15-3)

CA 15-3 este folosit ca maker în cancerul de sân, valorile sale fiind corelate cu stadiul bolii (nivelurile foarte crescute sunt indicator al unui cancer în stadiu metastatic). Aşadar, indicaţia principală o reprezintă monitorizarea terapeutică, diagnosticul recurenţelor şi depistarea metastazelor (în stadiu infraclinic) cancerului mamar. Valorile normale sunt sub 30 U/ml. Valorile crescute postterapeutice indică prezenţa unei recivide locale, progresia bolii ca urmare a lipsei de răspuns la tratament sau apariţia metastazelor. Nivelurile CA 15-3 sunt independente de prezenţa receptorilor hormonali: estrogenici sau progesteronici. Creşteri fiziologice ale markerului pot apărea la femeile care alăptează sau la gravide. Valori crescute pot fi înregistrate şi în alte afecţiuni maligne (cancer ovarian, pulmonar, moderate şi adesea tranzitorii (hepatite, ciroză hepatică, boli inflamatorii pelvine, insuficienţă renală, boli inflamatorii pulmonare, afecţiuni benigne ale sânului sau ovarului).

CA 19-9 (carbohydrat antigen 19-9)

CA 19-9 este un antigen „mucin-like”, cu greutate moleculară peste 1000 kDa, prezent atât în structuri fetale (ţesuturi epiteliale din stomac, intestin, ficat şi pancreas), cât şi la adult (în pancreas, ficat, căi biliare, plămân). Se găseşte în concentraţii mari în secreţiile glandulare (salivă, spută, secreţii bronşice, lichid seminal, mucus cervical, secreţii digestive, lichid amniotic) – fiind necesară prudenţă în momentul recoltării, pentru evitarea contaminării probelor. Valoarea considerată normală este de 37 U/ml. CA 19-9 este folosit în principal ca marker în cancerul de pancreas (unde poate fi coroborat cu CEA): valorile crescute sunt corelate cu stadii avansate ale tumorilor. CA 19-9 este crescut şi în cancerul pulmonar, de sân, ovarian şi uterin. Poate fi folosit şi în colangiocarcinom, carcinom colorectal, metastaze hepatice (împreună cu CEA) şi în carcinom gastric (împreună cu CEA şi CA 72-4). Valori crescute ale CA 19-9 pot apărea şi în afecţiuni benigne: hepatite, ciroză hepatică, icter, pancreatite, colecistite, boli autoimune, fibroza chistică, boli pulmonare, renale sau digestive. În ceea ce priveşte monitorizarea cancerului pancreatic, nivelele de CA 19-9 trebuie să se normalizeze în 2-4 săptămâni de la rezecţia chirurgială. Persistenţa unor valori crescute semnifică apariţia recurenţei sau metastazelor.

AFP (alfa-fetoproteina)

AFP este un antigen oncofetal cu structură glicoproteică (97,5% proteine, GM=70 kDa) produs de ţesuturile fetale (ficat, sac Yolk, intestin) şi de tumorile diferenţiate din structuri embrionare. Deoarece traversează bariera placentară, AFP poate apare şi în serul matern, fiind folosit în triplul test de screening al malformaţiilor fetale: valorile crescute ale AFP sunt indicatori pentru defecte de tub neural, anomalii renale, omfalocel, moarte intrauterină, iar valorile scăzute pentru sindrom Down, mola hidatiformă. Dozarea markerului în lichidul amniotic poate ajuta la diagnosticarea unor afecţiuni severe precum: spina bifida, anencefalie, hidrocefalie, tetralogie Fallot, atrezii segmentare de tub digestiv, teratoame.

La adult, AFP este util în monitorizarea cancerului testicular nonseminomatos (împreună cu β-HCG) şi a cancerului hepatocelular. AFP poate avea valori crescute şi în alte afecţiuni maligne (carcinom gastric, biliar, colorectal pancreatic, pulmonar, metastaze hepatice) sau benigne (creşteri tranzitorii – hepatite acute/cronice, boala Crohn, polipoză intestinală; creşteri persistente – ciroza hepatică). Diagnosticul diferenţial între carcinomul hepatocelular (CHC) primar şi metastaze/alte carcinoame se face prin dozarea simultană a AFP şi CEA (AFP scăzut cu CEA mult crescut are o valoare predictivă pozitivă de peste 90% pentru metastaze hepatice; în CHC primar CEA poate fi uşor crescut, până în 10-20 ng/ml). Valoarea normală a AFP este sub 10 ng/ml. El mai poate fi crescut şi la copiii sub 1 an şi la gravide (începând cu săptămâna a10-a, cu un maxim în săptămânile 32-36, urmat de un declin lent până la normalizare în primele 4 săptămâni postpartum).

Principala utilizare a AFP este în depistarea precoce a carcinomului hepatocelular, prin screeningul grupelor de risc (pacienţi cirotici). Nu este util în carcinonul colangiocelular, nivelurile de AFP fiind normale (în acest caz se recomandă dozarea CA 19-9). În tumorile disembrioplazice gonadale – carcinom testicular nonseminomatos, sensibilitatea AFP coroborat cu β-HCG este de până la 90%.

β-HCG, gonadotrofina corionică umană (beta-human chorionic gonadotrophin)

Este folosit ca marker tumoral pentru afecţiunile trofoblastice gestaţionale (mola hidatiformă, coriocarcinomul) şi pentru tumorile cu celule germinale ovariene sau testiculare. Alături de AFP, β-HCG este util în monitorizarea răspunsului terapeutic al pacienţilor cu cancer testicular. Valori crescute ale β-HCG se întâlnesc şi în alte afecţiuni maligne (cancere mamare, pulmonare, pancreatice, gastrice, renale şi cerebrale), dar şi benigne (afecţiuni osoase, ulcer duodenal, ciroză, sarcină). Consumul de droguri opoide poate duce la creşterea nivelelor de β-HCG.

PSA total şi PSA liber (antigen specific prostatic – prostate specific antigen)

PSA este un exemplu de marker cu specificitate de organ. El este secretat la nivelul prostatei şi circulă în sânge sub 3 forme: PSA complexat cu α1-antichimiotripsina (PSA-ACT) – este principala formă circulantă, PSA complexat cu α2-macroglobulina – aflat în concentraţii nedetectabile și PSA liber, necomplexat. Valoarea normală a PSA este cuprinsă între 2 şi 4 ng/ml (în funcţie de vârstă). Valori crescute se întâlnesc atât în afecţiuni prostatice benigne (hiperplazia benignă de prostată – HBP, prostatite), cât şi maligne (cancer de prostată). PSA poate fi crescut şi după ejaculare recentă sau după manevre asupra prostatei (ex.: tuşeu rectal). Diferenţierea între cele două se poate face pe baza raportului între PSA liber şi PSA total, care dacă este sub 25% indică un cancer prostatic (fracţiunea necomplexată este mai scăzută la pacienţii cu cancer prostatic decât la cei cu HBP). Pentru confirmarea diagnosticului este necesară efectuarea unei biopsii prostatice. Pe lângă valoarea diagnostică, PSA este folosit şi pentru evaluarea răspunsului terapeutic în cancerul de prostată (depistarea progresiei bolii, a recidivelor, bolii reziduale, metastazelor). Persistenţa unor valori crescute postterapeutic indică eşecul terapiei – progresia bolii sau apariţia metastazelor, iar creşterea PSA după o perioadă de relativă normalizare indică prezenţa tumorii reziduale sau a unei recivide. Alături de efectuarea anuală a unui tuşeu rectal, dozarea PSA la bărbaţii peste 50 ani este un element important în screeningul cancerului de prostată. În cazul unor valori anormale, se va recomanda o ecografie transrectală. Valoarea PSA în funcţie de vârstă: între 40-49 ani – sub 2,5 ng/ml, între 50-59 ani – sub 3,5 ng/ml, între 60-69 ani – sub 4,5 ng/ml, între 70-79 ani – sub 6,5 ng/ml. Pentru valori ale PSA între 2-4 ng/ml, raportul Free PSA/Total PSA trebuie să fie peste 0,10, iar pentru valori ale PSA între 4-10 ng/ml, raportul trebuie să fie peste 0,25. Probele pentru dozarea PSA trebuie recoltate înainte de practicarea manevrelor asupra prostatei (tuşeu rectal, biopsie prostatică, rezecţii chirurgicale, masaj prostatic), deoarece acestea pot cauza creşteri semnificative ale antigenului (pentru perioade de până la câteva săptămâni). În cazul unei prostatectomii, determinarea PSA se va face la 6 săptămâni de la intervenţia chirurgicală. Pentru o mai bună acurateţe, PSA se dozează frecvent împreună cu PAP (fosfataza acidă prostatică). O acuratețe bună o are și PSMA, prostate-specific membrane antigen.

Referințe: Tumor Markers, American Cancer Society, National Cancer Institute