Anemiile macro-megaloblastice sunt anemii de cauza centrala caracterizate printr-o tulburare a hematopozei normale, mai precis a deficitului de maturare a liniei eritroide prin afectarea sintezei de ADN.

Cauza o reprezintă carența de biocatalizatori ai hematopoezei: acid folic (vitamin B9) și vitamina B12 (cobalamina), care duce la un deficit de maturare și funcționare celulară. Hematologic, anemiile macro-megaloblastice se caracterizează prin scăderea stop-leukemia-info.com sau a numărului de eritrocite, volum eritrocitar mediu (VEM) peste 100 fl = macrocite, megaloblaști în măduva hematoformatoare (megaloblastoză medulară); pe lângă liniile celulare hematopoetice, deficitul de folat și vitamina B12 afectează și alte țesuturi cu turnover crescut – epiteliu digestiv, respirator, genitourinar, țesut embrionar.

Clasificare

Anemiile macrocitare pot fi:

• megaloblastice: carențiale (deficit de vitamina B12 sau acid folic), non-carențiale (acidurie orotică, sindrom Lesch-Nyhan, defect ereditar al transcobalaminei II, homocistinurie, acidurie metilmalonică, intoxicație cu arsenie, tulburări induse de medicamente – metotrexat, 6-mercaptopurină, citarabină, agenți alkilanți, zidovudin, trimetoprim, contraceptive orale, anticonvulsivante)
• non-megaloblastice: hemoliză, hemoragie, insuficiență hepatică, hipotiroidism-mixedem, alcoolism, anemia Fanconi, aplazie medulară, sindrom Blackfan-Diamond, sindroame mielodisplazice, hepatopatii cronice.

Vitamina B12

Vitamina B12 este o vitamină hidrosolubilă termorezistentă alcătuită dintr-un nucleu porfirinic în centrul căruia se află ionul de cobalt. Se găsește sub 2 forme enzimatice (metilcobalamina, deoxiadenozilcobalamina) și 2 forme vitaminice (ciancobalamina, hidroxicobalamina).

• metabolism: se absoarbe în ileonul terminal după legarea de factorul intrinsec Castle, o glicoproteină sintetizată de celulele parietale gastrice (vitamina B12 fiind denumită factorul extrinsec). La nivelul ileonului este preluată de transportorul plasmatic – transcobalamină (TC I, II, III) – care o duce în măduva hematogenă și în ficat (unde depozitele sunt foarte mari 3-5 mg).
• surse: viscere (ficat), carne, pește, fructe de mare, gălbenuș de ou, produse lactate
• roluri: maturarea eritrocitelor, sinteza ADN, formarea tecii de mielină ce învelește fibrele nervoase
• aport zilnic din dietă: 7-30 µg
• necesar zilnic: adulţi 2 µg/zi, copii 0,5 – 1,5 µg/zi, gravide 3 µg/zi
• depozite în organism: 3-5 mg (rezerve suficiente pentru 3-4 ani)
• nivel seric: 200-900 pg/ml
• cauze ale deficitului de vitamină B12 (aport alimentar insuficient sau absorbție deficitară): vegetarieni, anemie pernicioasă Biermer (autoanticorpi anti-celulă parietală gastrică sau anti-factor intrinsec), boală Crohn, boală celiacă, boala Whipple, alte sindroame de malabsorbție, gastrită cronică, infecții enterice, botriocefaloză (infestarea cu Diphyllobotrium latum), efect secundar al medicamentelor folosite în boala de reflux gastroesofagian sau boala ulceroasă (antisecretorii din clasa inhibitorilor de pompă protonică – omeprazol, lansoprazol), intervenții chirurgicale la nivelul stomacului (gastrectomie) sau intestinului subțire (rezecție de ileon terminal), alcoolism cronic, sindrom Imerslund, sindrom Zollinger-Ellison, boli pancreatice cronice, hemodializă.

Acidul folic (acid pteroil-glutamic, vitamina B9)

Acidul folic este o vitamină hidrosolubilă termolabilă din grupul B ce intervine în procesul de sinteză al ADN.

• metabolism: se absoarbe în duoden și jejun, unde sub acțiunea enzimelor din marginea în perie este activat la dihidrofolat (FH2) și la tetrahidrofolat (FH4). În plasmă circulă legat de albumină.
• surse: legume verzi, fructe, ficat, ouă
• aport zilnic din dietă: 600-1000 µg
• necesar zilnic: 100-200 µg/zi
• concentrație serică: 6-20 ng/ml
• depozite în organism: 10-12 mg (rezerve suficiente pentru circa 4 luni)
• cauze ale deficitului de acid folic: nevoi crescute (perioade de creștere rapidă – nou-născuți prematur, sugari, gravide, femei care alăptează), sindroame de malabsorbție, infecții intestinale bacteriene sau parazitare, insuficiență hepatică, cancere consumptive, administrarea de antifolați (metotrexat, trimetoprim), tratament anticonvulsivant, dermatită exfoliativă.

Reacții enzimatice catalizate de vitamina B12 și acidul folic

• transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA sub acțiunea deoxiadenozilcobalaminei; deficitul de B12 duce la acumularea de propionat (care inhibă mielinizarea) și metilmalonurie.
• ciclul folaților: transformarea homocisteinei în metionină prin metilare, după preluarea radicalului metil de la acidul metil-tetrahidrofolic (deficitul de B12 putând fi diagnosticat și prin acumularea de homocisteină). Acidul folic rezultat în urma cedării gruparii metil cobalaminei (care devine metil-cobalamina și convertește homocisteina în metionină) participă la sinteza acizilor nucleici, prin transformarea uridilatului în timidilat. În lipsa vitaminei B12, acidul folic este blocat în metil-tetrahidrofolat ("capcana metil-tetrahidrofolatului") și apare un asincronism de maturare nucleo-citoplasmatică a hematiilor.

Capcana folaților este o dereglare metabolică caracterizată prin scăderea sintezei de metionină din homocisteină din cauza deficitului de metil-cobalamină (coenzima metil-transferazei care catalizează reacția de transformare homocisteină-metionină), ceea ce duce la acumularea de metil-tetrahidrofolat (donatorul grupului metil) și la diminuarea formării de tetrahidrofolat; în consecință, va scădea și sinteza de timidil-monofosfat și implicit producția de ADN. Deficitul de adenosil-cobalamină duce la acumularea de acid propionic, prin lipsa conversiei sale în succinil-CoA pe calea acidului metil-malonic, având drept consecință scăderea sintezei de mielină și demielinizare.

Semne și simptome

Manifestările clinice au un debut insidios și o evoluție lentă:

• sindrom anemic – fatigabilitate, paloare, subicter/icter, sindrom circulator hiperkinetic, sufluri cardiace funcționale, splenomegalie
• sindrom digestive – atrofie de mucoasă bucală, gingivală, gastrică, dureri epigastrice, greață, vărsături, scădere ponderală, apetit diminuat, diaree/constipație), limbă depapilată (glosită Hunter)
• sindrom neurologic – polinevrite periferice, parestezii, spasticitate, crampe musculare, tulburări de echilibru și coordonare (ataxie), tulburări ale sensibilității profunde, alterarea reflexelor osteotendinoase, psihoză, confuzie, tulburări congnitive, scăderea performanțelor intelectuale
• sindrom cardiovascular – tahicardie, hipotensiune arterială, dureri precordiale, sufluri cardiace, dispnee

Diagnostic

• hemogramă: anemie hiporegenerativă (reticulocite scăzute) cu VEM crescut peste 100 fl, leucopenie cu neutropenie, deviere la stânga a formulei leucocitare, trombocitopenie
• frotiu de sânge periferic: macrocite sau hematii imature, cu nucleu mare (megaloblaști), anizocitoză, poikilocitoză, incluzii eritrocitare (corpi Howel-Jolly, inele Cabot, punctații bazofile)
• aspectul măduvei osoase: hipercelularitate prin hiperplazie eritroidă cu megaloblastoză, asincronism nucleu-citoplasmatic (cu distrugerea intramedulară a precursorilor eritrocitari = eritropoeză ineficientă), metamielocite gigante, megacariocite „în explozie”
• biochimie: dozarea vitaminei B12, acidului folic și folaților eritrocitari, metilmalonurie (normal < 9 mg/24 ore), hiperhomocisteinemie, LDH crescut
• imunologie: determinarea anticorpilor anti-factor intrinsec și anti-celulă parietală gastrică
• investigarea cauzei deficitului de vitamină B12: testul Schilling
• endoscopie digestivă (gastrită atrofică, screening pentru cancer gastric)
• test terapeutic

Tratament

Tratamentul constă în administrarea de:

• vitamină B12 injectabil intramuscular: doză de atac 0.5-1 mg/zi timp de 2 săptămâni, doză de întreținere 50-100 µg o dată pe lună sau 500-1000 µg la 3 luni  – produce o ameliorare a simptomatologiei în câteva zile (tulburările neurologice se remit în decurs de câteva săptămâni); înaintea administrării trebuie exclusă prezența unei neoplazii deoarece vitamina B12 favorizează mitozele și poate induce creșterea tumorilor. Tratamentul substitutiv cu vitamina B12 se urmează toată viața. Vitamina B12 există și sub formă de preparate pentru administrare orală sau nazală.  La reluarea hematopoezei poate fi necesară și suplimentarea cu fier.
• acid folic 1-5 mg/zi

Hipervitaminoza B12 sau intoxicația cu acid folic este rară (de obicei, surplusul se elimină urinar) și apare doar în situațiile administrării unor doze prea mari pe durată îndelungată.