Ficatul reprezintă o localizare predilectă a bolii metastatice, în primul rând datorita dublei vascularizații si datorită factorilor umorali care promoveaza creșterea celulară.

Debitul sangvin hepatic este depășit doar de cel pulmonar, care primește un flux sangvin egal cu debitul cardiac. O altă particularitate a sistemului port hepatic este reprezentată de fenestrațiile în endoteliul capilarelor sinusoidale, care permit fixarea embolilor tumorali în spațiul Disse. Ficatul este cel de-al doilea organ cel mai frecvent implicat în boala metastatică, după ganglionii limfatici. Majoritatea metastazelor hepatice sunt multiple, doar 10% fiind solitare. În 77% cazuri, ambii lobi prezintă leziuni metastatice, de dimensiuni variate (atestând momente diferite în timp de însămânțare tumorală). În Europa și SUA, prezența unei leziuni hepatice focale este mai degrabă o metastază decât un carcinom hepatocelular. Ficatul poate fi sediul metastazelor de la orice tumoră malignă primară, dar cele mai frecvente sunt cele de colon, stomac și pancreas (explicația fiind faptul că ficatul drenează sângele venos al organelor intraabdominale), sân, plămâni și ochi; la copii, metastazele hepatice apar cel mai frecvent de la un neuroblastom, o tumoră Wilms sau o leucemie. Metastazele comprimă parenchimul hepatic adiacent, ducând la atrofie și fibroză. Jumătate dintre pacienții cu metastaze hepatice prezintă semne clinice de hepatomegalie sau ascită și uneori, teste de funcționalitate hepatică modificate.

Apariția metastazelor este favorizată de prezența leziunilor endoteliale (secundare stazei vasculare) cu denudarea colagenului subendotelial (oferă punct de fixare pentru embolii tumorali), disfuncția celulelor Kupfer și implantarea celulelor tumorale în proximitatea unor vase sangvine (pentru hrănirea prin difuziune). Incidența și pattern-ul metastazelor hepatice depind de vârsta și sexul pacientului, tipul histologic și vechimea tumorii primare. Dacă unele cancere precum cel colorectal, carcinoidul și carcinomul hepatocelular dau determinări secundare doar la nivel hepatic, altele precum cel mamar sau pulmonar metastazează adesea și în alte organe. Metastazele hepatice nu apar aproape niciodată pe un ficat cu ciroză virală – explicația constă pe de o parte în faptul că modificările de arhitectură ale parenchimului și microcirculației hepatice din ciroza hepatică constituie un obstacol mecanic în fața implantării celulelor metastatice și pe de altă parte în faptul că producția crescută de interferon-alfa asociată infecției cu virusul hepatitic B sau C stimulează citotoxicitatea mediată de celulele Kupfer.

Leziunile focale pot fi rezecate chirurgical sau tratate prin metode ablative, pe când cele diseminate beneficiază doar de chimioterapie. Investigațiile imagistice au un rol crucial în diagnosticul metastazelor hepatice și în evaluarea răspunsului la tratament. Actualmente, supraviețuirea cu tratament multimodal la 5 ani poate atinge 40%; prognosticul este mai prost în cazul metastazelor de la un cancer mamar, pulmonar sau pancreatic.

Date epidemiologice

Supraviețuirea în boala metastatică depinde atât de curabilitatea determinărilor secundare, cât și de cea a tumorii primare. Actualmente există multiple tratamente locale, regionale și sistemice pentru metastazele hepatice; aceste tratamente și-au dovedit eficiența, în special în determinările secundare din cancerele colorectale, pentru care rezecția hepatică poate avea viză curativă. La pacienții cu boală extensivă, rata de răspuns la chimioterapie este de 20%. Cele mai proaste rezultate terapeutice au fost constatate în cazul tumorilor metastazante de pancreas, sân sau plămân. Un procent mare din mortalitatea bolii metastatice este dat și de recurența tumorii primare și toxicitatea chimioterapiei.

Pentru cancerul colorectral, raportul între sexe este de 3:2 în favoarea celui masxulin; pentru neuroblastom, tumora Wilms, cancerul pancreatic, gastric și bronhopulmonar, afectarea pe sexe este egală. Vârsta medie a pacienților cu tumori metastazante hepatic este: 71 ani pentru cancerul colonic, 69 ani pentru cancerul rectal, 30-70 ani pentru cancerul de sân, 6-9 ani pentru neuroblastom.

Procesul de metastazare

Metastazarea reprezintă procesul de răspândire a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimentele ale organismului, neînvecinate cu leziunea canceroasă (invazia locală nu este considerată metastazare). Cel mai adesea metastazarea se produce prin migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare prin fluidele corporale; dincolo de calea vasculară (hematogenă, limfatică), metastazele pot apărea prin diseminare peritoneală, pleurală, pericardică, tubară, bronșică, nervoasă sau prin lichidul cefalorahidian. Etapele metastazării sunt reprezentate de desprinderea celulelor maligne din tumora primară, pătrunderea lor în torentul circulator, vehicularea lor până la oprirea în microcirculație, unde extravazează, nidează și dezvoltă o nouă masă tumorală. Selecția celulelor metastatice din celulele tumorale primare se face pe baza anumitor proprietăți (motilitate crescută, adezivitate scăzută, capacitate de a se sustrage mecanismelor de apărare antitumorale ale gazdei) – odată pătrunse în arborele circulator, acestea sunt vehiculate până când ajung în patul capilar al organelor compatibile, unde se fixează de endoteliu sau de structurile endoteliale, extravazează în interstițiu și dau naștere unei noi determinări tumorale. Atunci când masa tumorală metastatică depășește 1 mm, celulele maligne eliberează local o serie de factori angiogenetici, care determină formarea de structuri vasculare (neovascularizație) necesare “hrănirii” tumorii.

Metastazele pot apărea în prezența tumorii primare (metastaze sincrone) sau după îndepărtarea ei (metastaze metacrone) – explicate prin prezența micrometastazelor care nu pot fi decelate prin metode imagistice (dar care pot fi suspicionate în funcție de anumiți factori prognostici și pot beneficia de tratament adjuvant). După îndepărtarea unei tumori, riscul de apariție a unor metastaze metacrone este maxim în următorii 5 ani. Există tumori care dau rar metastaze sau doar atunci când devin foarte voluminoase, dar există și cancere care diseaminează precoce, ceea ce le oferă o agresivitate crescută (în fapt, prima cauză de deces la pacienții cu cancer nu este reprezentată de progresia bolii, ci de boala metastatică).

Cauze frecvente de metastaze hepatice

Circa 41% dintre pacienții cu cancer prezintă metastaze hepatice la autopsie. Cele mai frecvente tumori care metastazează hepatic sunt: oculare (77.8%), pancreatice (75.1%), mamare (60.6%), biliare (60.5%), colorectale (56.8%), gastrice (48.9%), și mai rar tumori tiroidiene, pulmonare, melanomul malign, neuroblastomul și unele cancere urologice.

Caracteristicile metastazelor hepatice

Majoritatea metastazelor sunt hipovasculare, dar există unele tumori primare care dau determinări secundare hipervasculare: leiomiosarcomul, tumorile neuroendocrine, carcinoamele tiroidiene, coriocarcinoamele și ocazional cancerele de pancreas, ovar sau sân. Neovascularizația este adesea insuficientă pentru metastazele voluminoase, care asociază ischemie și necroză în centrul leziunii (pretând la diagnostic diferențial cu un abces necrozat).

Metastazele pot fi expansive sau infiltrtive. Ele variază ca dimensiune, formă și model de creștere (în funcție de gradul de diferențiere celulară, potențialul fibrozant).

Clinic: semne și simptome ale metastazelor hepatice

Metastazele hepatice sunt caracterizate de o discordanță între simptomatologia minimă și aspectul imagistic al leziunilor. Singurul semn care poate fi decelat la examenul fizic este hepatomegalia, cu suprafață nodulară; circa 30% dintre pacienții cu determinări secundare hepatice au însă un ficat de dimensiuni normale. În situația în care metastazele comprimă ductele biliare pot apărea semne de colestază: icter, modificări de culoare ale scaunului și urinii, enzime de colestază crescute. Pacienții mai pot prezenta scădere ponderală, stare generală alterată și mărire de volum a adomenului prin hepatomegalie și/sau ascită (prezența ascitei reflectă prezența bolii metastatice diseminate și este un semn de prognostic prost). Splina poate fi și ea mărită, cu sau fără hipertensiune portală. Asocierea ascitei cu edem al membelor inferioare poate indica tromboză tumorală a venei cave inferioare.

Analize de laborator

Analizele de laborator arată anemie, leucocitoză, creștere ușoară-moderată a bilirubinei totale, a fosfatazei alcaline și transaminazelor. Dintre markerii biochimici, 5’-nucleotidaza are cea mai mare sensibilitate ca factor predictor pentru prezența bolii metastatice hepatice. O acuratețe mai mare o au markerii tumorali ca alfa-fetoproteina, PIVKA II (protein induced from the absence of vitamin K), CEA (antigen carcinoembrionar) și CA 19-9.

Diagnostic imagistic

Pentru diagnosticul tumorii primare: radiografie toracică, IRM, CT, PET și alte investigații specifice (colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, bronhoscopie, mamografie, scintigrafie tiroidiană) și confirmare prin examen histopatologic.

Pentru evidențierea metastazelor hepatice: radiografia abdominală simplă, ecografie abdominală (acuratețe 84%), ecografie intraoperatorie (acuratețe 96%), ecografie cu substanță de contrast, CT, IRM, investigații de medicină nucleară (scintigrafie de perfuzie hepatică, scintigrafie cu octreotid, imunoscintigrafie cu CEA), angiografie.

Radiografia abdominală simplă este utilă pentru evidențierea hepatomegaliei și a metastazelor calcificate (2-3%) de la un adenocarcinom mucinos (gastric, pancreatic, colonic, rectal), leiomiosarcom, neuroblastom, chistadenocarcinom, carcinom medular tiroidian, carcinom pancreatic endocrin, melanom, carcinoid, sarcom osteogenic, cancer mamar tratat, carcinom bronhogenic, mezoteliom pleural, cancer renal, carcinom testicular, limfom, condrosarcom, teratocarcinom ovarian.

Biopsia hepatică este contraindicată datorită riscului de diseminare suplimentară a celulelor tumorale, cu apariția unor determinări terțiare sistemice (metastază a metastazei).

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al unei leziuni hepatice cu suspiciune de metastază se face cu: hiperplazia nodulară focală, carcinom hepatocelular, colangiocarcinom, hemangiom cavernos, hepatoblastom, chistadenom biliar, adenom hepatocelular, chist hepatic, hamartom biliar, angiosarcom, hemangioendoteliom, limfom hepatic, lipom, pseudotumoră inflamatorie, sarcom Kaposi, focar de hematopoeză extramedulară.

Tratamentul metastazelor hepatice

Opțiunile de tratament în boala metastatică hepatică sunt aceleași ca și la tumorile hepatice primare (carcinom hepatocelular), cu unele particularități:

• rezecția hepatică: este singura cu viză curativă, dar este aplicabilă în doar 10-25% cazuri. Contraindicații absolute ale hepatectomiei sunt: lipsa controlului bolii primare, ascita neoplazică, prezența de comorbidități majore, stare de nutriție precară. Rezecția hepatică prezintă contraindicații relative la pacienții peste 85 ani, când numărul metastazelor este peste 4 sau există metastaze și în alte teritorii, când nu se poate practica operația în limite de siguranță oncologică, când există invazie neoplazică a venei cave inferioare, a venei porte, a structurilor adiacente (diafragm, perete abdominal, glandă suprarenală dreaptă) sau a ganglionilor limfatici portali, celiaci sau peripancreatici. La pacienții cu metastaze voluminoase se încearcă strategii de downstaging pentru conversia la stadiul de rezecabilitate: chimioterapie neoadjuvantă sau embolizare portală selectivă.
• tehnici minim-invazive: chemoembolizare, crioablație, ablație cu microunde, ablație percutană cu etanol, ablație cu radiofrecvență, ablație laser.
• chimioterapie sistemică: 5-fluorouracil (rată de răspuns 20%), în asociere cu mitomicina C (în cancerul gastric), ciclofosfamida (în cancerul mamar) și streptozocin (în cancerele neuroendocrine). În cancerul colorectal se administrează curele FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) sau FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan).
• chimioterapie intraarterială cu fluorodeoxiuridina (având în vedere că metastazele sunt vascularizate strict prin ramuri ale arterei hepatice, iar parenchimul predominant prin ramuri ale venei porte)
• radioterapia: utilitatea radioterapiei externe este limitată de toleranța scăzută a ficatului la iradiere (apare hepatita radică). Ca alternativă se poate practica brahiterapia cu semințe de Iridiu 192 sau injectarea transarterială de microsfere de Ytriu 90.
• terapie biologică: bevacizumab (Avastin)