Hipertensiunea arterial? este o boal? marcat? de un mare paradox: de?i este foarte u?or de diagnosticat ?i de tratat, este adesea subdiagnosticat? ?i subtratat?, iar lipsa controlului valorilor tensionale poate duce la apari?ia de evenimente good-blood-pressure.com de tipul infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Deoarece are o etiologie multifactorială, hipertensiunea arterială este adesea rezistentă la monoterapie, caz în care sunt necesare 2 sau mai multe antihipertensive.

Prevalența în continuă creștere a hipertensiunii arteriale și complianța redusă a pacienților la tratamentul hipotensor a determinat cercetătorii să dezvolte combinații de medicamente antihipertensive care să asigure un control bun al valorilor tensionale și să stimuleze aderența pacienților la terapie. Pacienții hipertensivi au adesea și alte afecțiuni asociate (cardio-metabolice sau renale: dislipidemie, insuficiență cardiacă, boală coronariană ischemică, nefropatie hipertensivă, diabet zaharat, hiperuricemie), motiv pentru care numărul pastilelor pe care trebuie să le ia zilnic poate depăși cu ușurință 6, dacă ne gândim la un antihipertensiv, un diuretic, un antianginos, o statină, un antiagregant și un antidiabetic oral (nemaivorbind de situația în care sunt necesare mai multe antihipertensive, dublă terapie antiagregantă, eventual și un fibrat sau un hipouricemiant). Schemele terapeutice pot astfel deveni destul de stufoase și sunt neglijate de pacienți, mai ales că ele trebuie luate toată viața. Deoarece pacientul hipertensiv este adesea asimptomatic și depistat cu hipertensiune arterială incidental, el este puțin dispus să ia un tratament cronic care nu numai că nu îi va aduce nicio ameliorare vizibilă, ba chiar îl va putea deranja prin efectele sale adverse. Mulți pacienți hipertensivi renunță la tratament la câteva luni de la inițierea sa datorită efectelor adverse sau controlului inadecvat al hipertensiunii (datorită medicației insuficiente, necomplianței privind administrarea medicamentelor sau regimul dietetic). Recent, analiza studiului EuroASPIRE III a arătat că 56% dintre pacienții hipertensivi și 51% dintre cei dislipidemici aflați sub tratament nu reușesc să atingă țintele pentru valoarea tensiunii arteriale și colesterolului seric.

Abordarea terapeutică inițială la un pacient hipertensiv se poate face cu monoterapie sau cu o combinație de diuretice, beta-blocante, vasodilatatoare directe, inhibitori de enzimă de conversie, sartani, calciu-blocante dihidropiridinice sau non-DHP. Polipastila (polypill), un deziderat al cardiologiei moderne prin care se dorește combinarea tuturor medicamentelor de care are nevoie un pacient cardiac într-un singur preparat farmaceutic, este actualmente controversată deoarece prezintă unele dezavantaje:

• dacă apare o reacție adversă cum se poate ști care medicament e responsabil
• lipsa flexibilității în dozarea și titrarea componentelor polimedicamentului
• studiul TIPS (The Indian Polycap Study) a arătat că eficacitatea statinei administrată într-o polipastilă cu 12.5 mg hidroclorotiazidă, 50 mg atenonol, 5 mg ramipril, 20 mg simvastatină și 100 mg aspirină a fost mai mică decât dacă a fost administrată separat (25% scădere a colesterolului, față de 28%, p<0.04); polipastila s-a dovedit însă eficientă în atingerea celorlalte obiective ale studiului: reducerea valorilor tensionale (sub acțiunea antihipertensivelor), a frecvenței cardiace (sub acțiunea beta-blocantului) și a excreției urinare de 11-dehidrotromboxan B2 (sub acțiunea antiagregantului plachetar).

Chiar dacă polipastila se lasă așteptată, combinațiile fixe au început să fie din ce în ce mai folosite de cardiologi în tratamentul hipertensiunii arteriale. Actualmente se consideră că circa 75% dintre pacienții hipertensivi necesită cel puțin 2 medicamente pentru un control adecvat al valorilor tensionale. În fapt, tendința actuală este de a iniția tratamentul antihipertensiv cu o combinație de 2 medicamente. Au fost lansate și preparate cu 3 medicamente antihipertensive, însă experții au avertizat că acestea sunt foarte potente și utilizarea lor trebuie limitată doar la pacienții dificil de tratat.

Combinații duale fixe

Combinațiile duale fixe aduc multiple beneficii în tratamentul antihipertensiv, printre care creșterea complianței pacientului (două pastile se transformă într-una), eliminarea unor reacții adverse (ex. edemele gambiere ale calciu-blocantelor lipsesc în combinația cu IECA, deoarece arteriolodilatația produsă de blocarea canelelor de calciu este compensată de venodilatația produsă de IECA), și blocarea simultană a mai multor verigi patogenice ale hipertensiunii arteriale – fâcând posibilă combinarea efectelor sinergice/aditive ale medicamentelor și folosirea unor doze mai mici din fiecare. Studiul ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension ) a arătat o superioritate netă (de 20%) a combinației IECA+Ca-blocant (benazepril+amlodipină) față de IECA+diuretic (hidroclorotiazidă) în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. În plus, inițierea terapiei cu o combinație de 2 antihipertensive asigură un control mai rapid al valorilor tensionale (studii recente au arătat că există o corelație strânsă între timpul necesar obținerii controlului tensiunii arteriale și prognosticul clinic). Deși este eficientă pentru creșterea complianței la tratament, combinațiile duale pot fi o problemă de cost pentru mulți dintre pacienți. Societatea Americană de Hipertensiune (ASH) recomandă folosirea a 2 medicamente antihipertensive dacă există o creștere de peste 20/10 mmHg a tensiunii arteriale peste valoarea țintă (ex. TA>160/100 mmHg pentru pacienții cu hipertensiune necomplicată sau >150/90 la pacienții cu diabet zaharat sau altă comorbiditate). Majoritatea combinațiilor disponibile pe piață conțin diureticul hidroclorotiazidă, spre frustrarea multor experți care consideră că clortalidona ar fi o opțiune mai bună. Cele mai eficiente combinații sunt considerate a fi cea dintre un blocant al cananelor de calciu și un blocant al sistemului renină-angiotensină (sartan sau IECA) și cea dintre un calciu-blocant și un diuretic tiazidic. În plus față de efectul hipotensor, IECA și sartanii au efect antiaterosclerotic, antioxidant, ameliorează disfuncția endotelială, induc regresia hipertrofiei ventriculare stângi, inhibă progresia diabetului zaharat tip 2 și a bolii renale.

* combinația beta-blocant/diuretic nu este recomandată de unii autori

Combinații triple fixe

Conform ghidurilor europene de hipertensiune, circa 15-20% dintre pacienții hipertensivi necesită 3 sau mai multe medicamente pentru controlul tensiunii arteriale. Combinațiile triple cresc semnificativ complianța pacienților, reducând cu 2 numărul pastilelor în schema de tratament a unui bolnav hipertensiv sever, care cu mare probabilitate mai are și alte afecțiuni (insuficiență cardiacă, diabet zaharat, arteriopatie periferică) care necesită terapie medicamentoasă.

Actualmente, tripla combinație de antihipertensive nu este recomandată ca tratament inițial la nicio categorie de pacienți. Avantajul triplei combinații este că reunește mecanismele de acțiune a 3 antihipertensive și este astfel mai eficientă în scăderea tensiunii arteriale decât dubla combinație.

Preparate disponibile pe piață

• Coveram (perindopril+amlodipină)
• Eneas (enalapril+nitrendipină)
• Lotrel (amlodipină+benazepril)
• Tarka (trandolapril+verapamil)
• Unimax (felodipină+ramipril)
• Exforge HCT (valsartan+amlodipină+hidroclorotiazidă) – aprobat în 2009
• Olmesartan+amlodipină+hidroclorotiazidă – așteaptă aprobarea FDA
• Rasilamlo (akiskiren+amlodipină)

Concluzii

Combinațiile antihipertensive reunesc medicamente cu mecanism de acțiune diferit, dar complementar – astfel că au o eficacitate crescută;  totodată, ele au și o tolerabilitate mai bună – deoarece sunt folosite doze mai mici din fiecare și există posibilitatea compensării unor efecte secundare (cum este cazul IECA+calciu-blocant, în care vasodilatația arteriolară produsă de blocarea canalelor de calciu – care este responsabilă de apariția edemelor gambiere ca reacție adversă a acestei clase de substanțe – este compensată de vasodilatația venoasă produsă de IECA, eliminându-se astfel gradientul presional transcapilar, sau cazul diuretic+IECA/sartan, în care hiperaldosteronismul secundar și tulburările electrolitice cauzate de diuretic sunt corectate de adăugarea IECA/sartan).

Deși în managmentul hipertensiunii arteriale nu lipsesc posibilitățile de tratament – fiind disponibile circa 80 medicamente din 9 clase – ci utilizarea lor în combinațiile și dozele optime, cercetătorii au dezvoltat noi clase de antihipertensive care se adăugă arsenalului terapeutic: beta-blocantele vasodilatatoare (ex. nebivolol), inhibitorii de renină (aliskiren, remikiren), antagoniștii receptorilor de endotelină (ex. bosentan, sitaxentan), inhibitori duali de endopeptidaze. Actualmente se află în studiu și terapia genică pentru hipertensiunea arterială, prin influențarea genelor asociate cu boala.

Cardiologii atenționează că obținerea unui control adecvat al valorilor tensionale depinde în foarte mare măsură și de combaterea factorilor de risc modificabili (fumatul, dieta inadecvată, sedentarismul, obezitatea) și că trebuie să apelăm mai mult la polipastila fiziologică – exercițiul fizic.

Referințe:

• Combination therapy in hypertension
• Fixed-dose combinations: The way to go in hypertension?, TheHeart