Hepatita cronic? viral? define?te inflama?ia cronic? (peste 6 luni) a parenchimului hepatic care apare în contextul infec?iei cu virusul hepatitic B, illness C sau D (acesta din urm? doar în coinfec?ie cu virusul B). Importanţa tratamentului în hepatita cronică virală este dată de faptul că în absenţa terapiei, boala poate evolua în 10-20 ani către ciroză hepatică şi chiar carcinom hepatocelular.
Neputinţa aşteptării ....
- din cei 2 milioane de români care suferă de hepatită cronică virală, doar 1% primesc tratament
- aşteptarea aprobării pentru includerea în programul de interferon poate dura până la câţiva ani (între timp unii pacienţi pot să nu mai îndeplinească criteriile de includere, spre exemplu depăşesc vârsta de 65 ani)
- dat fiind costul mare al tratamentului (1 fiolă de interferon costă în jur de 1000 ron), numărul celor care beneficiază de interferon din partea Casei de Asigurări de Sănătate este extrem de mic în comparaţie cu numărul de candidaţi
- un pacient diagnosticat în stadiile precoce (viremie mică, activitate necroinflamatorie şi fibroză reduse, transaminaze normale sau uşor crescute) trebuie să aştepte ca boala să se agraveze (viremia să fie înaltă, transaminazele crescute, ANI şi fibroză severe la biopsie) pentru a putea spera la aprobarea dosarului pentru tratament cu interferon
- în absenţa tratamentului de eradicare a infecţiei, dintre pacienţii cu hepatită cronică B 30% fac ciroză hepatică şi 5-10% cancer hepatic, iar dintre cei cu hepatită cronică C 10-20% fac ciroză hepatică şi 1-5% cancer hepatic
Tratamentul infecţiei cronice cu virusurile hepatitice B sau C constă în administrarea de imunomodulatoare (interferon) şi antivirale. Obiectivele şi scopul tratamentului sunt prevenţia complicaţiilor (ciroză hepatică, cancer hepatic), oprirea replicării virale şi normalizarea transaminazelor, reducerea inflamaţiei hepatice şi încetinirea fibozei.
Interferonul (IFN) este un modulator al sistemului imun care are ca scop îmbunătăţirea apărării antivirale a organismului. El acţionează identic cu interferonul endogen, sintetizat de celulele imune (prin calea de semnalizare Jak-Stat). După legarea la receptori membranari specifici, interferonul determină o serie de modificări intracelulare şi generează efecte antivirale: inhibă replicarea virală în celulele infectate şi stimulează distrugerea celulelor ţintă de către limfocitele T citotoxice. Există preparate pentru administrare intramusculară sau subcutanată. IFN alfa 2a se administrează de 3 ori/săptămână, iar IFN-pegylat o dată pe săptămână (gruparea PEG – polietilenglicol – prelungeşte timpul de înjumătăţire al IFN şi permite administrarea la interval mai mare de timp). Durata tratamentului cu IFN este între 4-12 luni. Principalele efecte adverse ale IFN sunt: agravarea tulburărilor psihiatrice (depresie, anxietate, tulburare bipolară, gânduri suicidale, abuz de droguri sau alcool), alterarea stării generale, oboseală (uneori extremă), simptome pseudogripale (cefalee, mialgii, febră), supresie medulară, alopecie, convulsii, ameţeală, reacţii locale (durere, eritem); reacţiile adverse sunt moderate şi reversibile la întreruperea tratamentului. Rareori au fost raportate şi hemoragii gastrointestinale asociate terapiei cu IFN, de aceea înaintea iniţierii tratamentului, trebuie efectuată o hemoleucogramă şi o coagulogramă.
Recomandarea tratamentului cu IFN în hepatitele cronice virale se face în funcţie de prezenţa antigenelor virale, nivelul replicării virale şi valorile enzimelor hepatice. Tratamentul cu IFN este nerecomandat pacienţilor cu antecedente de abuz de droguri, consumatorilor cronici de alcool, celor aflaţi deja în stadiul de ciroză sau celor cu transplant de ficat. Doza recomandată de IFN alfa 2a este 5 mil UI/zi sau 10 mil UI de 3 ori/săptămână SC sau IM, timp de 12-48 (uzual 16) săptămâni. Eficienţa terapiei cu IFN este dovedită de absenţa replicării virale (sau intermediar, la 3 luni, scăderii încărcării virale cu 2 mărimi de ordine), normalizarea transaminazelor şi lipsa progresiei leziunilor hepatice. Succesul tratamentului cu IFN (în combinaţie cu alte antivirale) apare la peste 35% dintre pacienţii cu VHB şi la 40-80% dintre pacienţii cu VHC; la restul, răspunsul de inhibiţie a replicării virale nu este susţinut şi apar recurenţe (conform studiilor clinice, IFN-PEG este asociat cu o rată mai mică a recăderilor decât IFN). IFN este eficient în special la pacienţii imunocompetenţi cu un nivel crescut al transminazelor, la care replicarea virală este înaltă, şi care au fost diagnosticaţi relativ recent cu hepatită virală. IFN este contraindicat la persoanele cu hipersensibilitate (alergie) la proteine din ou sau lapte. Dacă la 6 luni de tratament nu există un răspuns bun de inhibiţie a replicării virale, se recomandă întreruperea administării.
Avantajul IFN faţă de antivirale constă în lipsa dobândirii rezistenţei, durata mai scurtă a tratamentului şi administrarea la intervale de timp relativ mari (pentru IFN-pegylat 1 doză/săptămână). Dezavantajele majore ale IFN sunt costul ridicat, reacţiile adverse şi lipsa informaţiilor cu privire la siguranţa administrării în sarcină sau la femeile care alăptează.
Efecte adverse ale IFN
- manifestări pseudogripale (subfebră/febră, cefalee, mialgii, secreţii nazale, frison)
- depresie, irascibilitate
- astenie marcată
- scădere ponderală, inapetenţă, greţuri
- alopecie
- diaree
- edeme gambiere
- leucopenie cu neutropenie, tromcobitopenie, anemie
- insomnii
- reacţii locale (durere la locul injectării, eritem)
- disfuncţii tiroidiene
- decompensarea unui DZ
- dureri osoase
- erupţii cutanate
- hemoragii gastrointestinale
Precauţii la iniţierea tratamentului cu IFN
- tulburări psihice (depresie, tentativă de suicid, anxietate, abuz de alcool sau droguri, tulburare bipolară)
- infecţii active
- boli cardiace (cardiomiopatii dilatative, tulburări de ritm)
- boli autoimune (lupus, poliartrită reumatoidă, psoriazis, hepatită autoimună, tiroidită autoimună, miastenie)
- diabet zaharat
- tratament imunosupresor concomitent (azatioprină, 6-mercaptopurină, ciclosporină, metotrexat)
- sindroame mielodisplazice
- transplant de organe
- insuficienţă hepatică, insuficienţă renală
- anemie, leucopenie sau trombocitopenie care nu poate fi corectată înainte de tratament
Tratamentul cu IFN în hepatita cronică virală B
Pe lângă IFN (convenţional sau pegylat), schema terapeutică mai conţine lamivudină (un inhibitor de revers transcriptază).
1. Hepatită cronică cu VHB, AgHbe pozitiv
Criteriile de includere în tratament:
- biochimic: ALT (TGP) crescut de 2 ori valoarea normală, de 6 luni
- virusologic: AgHbs pozitiv, AgHbe pozitiv, anti-Hbe negativ, ADN-VHB 100.000 copii/ml, IgG anti-VHD negativ
- morfologic: hepatită cronică cu ANI=4 (Knodell)
- vârsta sub 65 ani
Schemă de tratament:
- IFN 4,5-5 milioane UI/zi sau 9-10 milioane UI de 3 ori/săptămână, timp de 4-6 luni sau IFN pegylat 1 dată pe săptămână x 6 luni
- sau lamivudină 100 mg po./zi (adefovir în caz de rezistenţă)
Evaluarea răspunsului la tratament se face la 6 luni prin determinarea ALT (TGP), AgHbe şi Ac anti-Hbe. Dacă nu s-a obţinut normalizarea biochimică şi virusologică se recomandă efectuarea ADN-VHB şi dacă viremia nu a scăzut se consideră rezistenţă sau lipsă de răspuns terapeutic. La cei la care s-a reuşit seroconversia Ag Hbe, tratamentul se continuă încă 6 luni.
2. Hepatită cronică cu VHB, AgHbe negativ
Criteriile de includere în tratament:
- aceleaşi ca şi în cazul hepatitei cronice cu VHB, AgHbe pozitiv
- la pacienţii cu încărcătură virală sub 100.000 copii/ml, includerea în tratament se va decide în funcţie de rezultatul histologic al puncţiei
Durata tratamentului este în acest caz de 12 luni. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin determinarea transaminazelor hepatice şi markerilor virali la 6 luni.
3. Hepatită cronică cu VHB şi VHC
Se tratează iniţial virusul care este în replicare activă înaltă. Dacă ambele virusuri sunt replicative, se iniţiază tratament pentru VHC (IFN+Ribavirină), apoi dacă ADN-VHB persistă, se va continua cu lamivudină.
4. Hepatită cronică cu VHB şi VHD
Criteriile de includere în tratament:
- biochimic: ALT (TGP) crescut de 2 ori valoarea normală, de 6 luni
- virusologic: AgHbs pozitiv, anti-Hbe pozitiv sau AgHbe negativ, IgG anti-VHD pozitiv, ADH-VHB pozitiv sau negativ
- morfologic: hepatită cronică cu ANI=4 (Knodell)
- vârsta sub 65 ani
Se recomandă efectuarea ADN-VHB şi ARN-VHD. Se tratează iniţial virusul care este în replicare activă înaltă. Dacă VHD este replicativ, se administrează IFN 9-10 milioane UI de 3 ori/săptămână, timp de 12 luni.
Tratamentul cu IFN în hepatita cronică virală C
Criteriile de includere în tratament:
- biochimic: ALT (TGP) normal sau crescut
- virusologic: ARN-VHC prezent
- morfologic: hepatită cronică cu ANI=6 (Ishack) sau A2F2 (Metavir)
- vârsta sub 65 ani
Schemă de tratament:
i) monoterapie cu IFN (când există contraindicaţii sau reacţii adverse la ribavirină): PEG-IFN alfa 2a 180µg/săptămână sau PEG-IFN alfa 2b 1µg/kg/ săptămână. Durata terapiei este de 24 sau 48 săptămâni, în funcţie de genotipul viral.
ii) IFN+Ribavirină: PEG-IFN alfa 2a 180µg/săptămână sau PEG-IFN alfa 2b 1,5 µg/kg/ săptămână + ribavirină (1-1,2g/zi, în funcţie de greutate).
Răspunsul la terapie se evaluează la 6 luni şi constă în determinarea ALT şi a ARN-HCV.