Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezinta o clasa de medicamente care cuprinde numeroase substante active cu structura chimica variata, dar care au efecte comune: analgezic, antipiretic, antiinflamator.

Mecanismul de acțiune principal al AINS este reprezentat de blocarea ciclooxigenazei (COX), cu inhibarea sintezei de mediatori proinflamatori (leucotriene, tromboxan, prostaglandine).

Formarea mediatorilor proinflamatori

Formarea mediatorilor proinflamatori pornește de la hidrolizarea glicerofosfolipidelor membranare, sub acțiunea fosfolipazei A2 – PLA2 (dar și a PLC), care duce la formarea de acid arahidonic. Acidul arahidonic este ulterior metabolizat pe 2 căi: cea a ciclooxigenazei (COX) și cea a lipooxigenazei (LOX). COX catalizează ciclizarea oxidativă a acidului arahidonic, cu formarea de endoperoxizi ciclici sau prostanoizi (PGG2, PGH2), care sunt precursori ai prostaglandinelor și tromboxanilor. Acțiunea LOX asupra acidului arahidonic determină formare de hidroperoxizi (HPETE), din care se vor sintetiza ulterior leucotriene. Toți acești mediatori proinflamatori – prostaglandine (PG), leucotriene (LT), tromboxani (TX) – sunt substanțe autacoide grupate sub denumirea de eicosanoide. Medicamentele antiinflamatoare acționează prin blocarea formării acestor mediatori: antiinflamatoarele nesteroidiene inhibă COX (blocând formarea de PG și TX), iar glucocorticoizii inhibă PLA2 (blocând formarea tuturor mediatorilor inflamatori de pe calea acidului arahidonic).

• Calea acidului arahidonic - SCHEMA

Calea ciclooxigenazei

Sub acțiunea enzimei membranare COX, acidul arahidonic este transformat în endoperoxizi instabili (PGG2, și din acesta, sub acțiunea peroxidazei, PGH2). Ulterior, sub acțiunea izomerazelor, prostaciclin-sintetazei și tromboxan-sintetazei, acești endoperoxizi ciclici vor fi convertiți la prostaglandine (PGE2, PGF2), prostaciclină (PC=PGI2) și respectiv tromboxani (TXA2, TXB2).

Ciclooxigenaza este prezentă sub 2 izoforme:

i) COX 1 (ciclooxigenaza constitutivă sau ciclooxigenaza "bună"), are o distribuție tisulară largă, funcționează în permanență și are următoarele efecte fiziologice:

• asigură menținerea integrității mucoasei digestive (PG locale cresc fluxului sangvin, cresc secreția gastrică de bicarbonat și mucus și scad secreția de acid clorhidric; administrarea de AINS poate duce la apariția sau agravarea unei boli ulceroase tocmai prin afectarea acestor mecanisme de apărare ale mucoasei gastrice sub acțiunea PG)
• intervine în reglarea perfuziei renale (PGE2 crește fluxul sangvin renal și contracarează sistemele vasoconstrictoare renale – sistemul nervos simpatic, sistemul renină-angiotensină-aldosteron; de aceea, blocarea formării de prostaglandine la nivel renal prin inhibarea COX de către AINS duce la scăderea perfuziei rinichiului)
• modulează agregabilitatea plachetară (TX induce agregarea plachetelor, iar PC o inhibă)

ii) COX 2 (ciclooxigenaza inductibilă sau ciclooxigenaza "rea"), funcționează doar episodic, fiind activată doar sub acțiunea anumitor stimuli (factori mitogeni, factori de creștere, ishcemie, stress oxidativ, citokine, carcinogeni), și este responsabilă de apariția inflamației, durerii și hiperpirexiei. Principalele celule care exprimă COX-2 sunt macrofagele, leucocitele polimorfonucleare, condrocitele și celulele sinoviale.

Calea lipooxigenazei

Lipooxigenaza (LOX) este o enzimă citosolică care transformă acidul arahidonic în derivați hidroperoxieicosatetraenoici (HPETE). Ulterior, derivații HPETE vor fi reduși la derivați hidroxieicosatetraenoici (HETE), din care se vor forma leucotrienele (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). Din LTA4 iau naștere LTB4 (sub acțiunea unei hidrolaze) și LTC4 (sub acțiunea glutation-S-transferazei), iar din LTC4 se formează LTD4 (sub acțiunea GGT); în final, din LTD4 se sintetizează LTE4 (sub acțiunea unei dipeptidaze). Ca și COX, LOX este și ea de mai multe tipuri, cea mai importantă fiind 5-lipooxigenaza (5-LOX, activată de proteina FLAP – five lipooxigenase activator protein).

Efectele eicosanoidelor

• Prostaglandinele – vasodilatator, bronhodilatator (PGE, PC) sau bronhoconstrictor (PGF), ocitocic (PGF, PGE în concentrații mici) sau tocolitic (PGE2 în concentrații mari, PC), algogen (PGE, PC și LTB4 cresc sensibilitatea nociceptorilor), creșterea peristaltismului intestinal, inhibarea secreției clorhidropeptice și stimularea secreției de mucus (PGE, PC), creșterea fluxului sangvin local, favorizarea vindecării ulcerațiilor mucoasei digestive, creșterea fluxului sangvin renal, creșterea mobilității spermatozoizilor, creșterea secreției de renină
• Prostaciclina – vasodilatator, antiagregant plachetar, bronhodilatator
• Tromboxanii – vasoconstrictor (TXA2), proagregant plachetar
• Leucotrienele – hipotensor (prin deprimarea cordului datorită coronaroconstricției) sau hipertensor (concentrații mari de LTC4, LTD4), chemotactism pentru PMN, monocite și eozinofile

Efectele eicosanoidelor sunt mediate de receptori celulari cuplați cu proteine G și depind de locul unde acționează:

• prostanoizi rezultați sub acțiunea COX-1: TXA2 (plachete, celule musculare netede vasculare, bronhii, rinichi), PGE2 (SNC, rinichi, mucoase, celule musculare netede vasculare), PGI2 (endoteliu, rinichi, mucoase)
• prostanoizi rezultați sub acțiunea COX-2: PGE2 (os, controcite, SNC, rinichi, sinoviala, nociceptori, VEGF), PC (SNC, endoteliu, rinichi, nociceptori, plachete, uter, celule musculare netede din pereții vasculari)
• prostanoizi rezultați sub acțiunea LOX: LTB4 (bronhii, neutrofile, sinovială), LTC4, LTD4 și LTE4 (bronhii, sinovială)

Eicosanoidele au un timp scurt de acțiune deoarece sunt rapid inactivate prin metabolizare (în particular la nivel pulmonar).

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

Prin blocarea COX, antiinflamatoarele nesteroidiene blochează formarea de prostaglandine, ceea ce explică efectul lor antiinflamator, analgezic și antipiretic (inflamația, durerea și febra fiind mediate de PG la nivelul țesuturilor inflamatorii, nociceptorilor și respectiv hipotalamusului). În afara acestor 3 efecte pentru care sunt extrem de des utilizate în practica de zi cu zi, AINS mai prezintă și altele, considerate secundare: efect tocolitic (inhibă contracțiile uterine), efect de închidere a canalului arterial persistent la nou-născuți, scăderea peristaltismului intestinal și a exsudației intestinale de apă și electroliți, scăderea riscului anumitor tipuri de cancer (cancer colorectal, cancer mamar), efect cardioprotector (aspirina în doză cardiologică 75-325 mg/zi). Majoritatea AINS sunt inhibitori neselectivi ai COX, ceea ce reprezintă un dezavantaj deoarece inhibarea COX-1 duce la apariția de efecte adverse. În ultimele decenii au fost sintetizați și inhibitori selectivi de COX-2 (coxibi), care prezintă mai puține reacții adverse digestive, dar nu au efecte antiagregante plachetare; în fapt, deoarece sinteza de prostaciclină (cu efect antiagregant) este legată mai mult de COX-2 și coxibii lasă liberă calea COX-1 cu formarea de tromboxani (cu efect proagregant), unii autori au arătat că inhibitorii selectivi pot înclina balanța către un status procoagulant, cu favorizarea trombozelor arteriale (rofecoxib, sub denumirea comercială de Vioxx, a fost retras în SUA din 2002 deoarece s-a constatat că este asociat cu un risc crescut de evenimente trombotice – infarct miocardic acut).

Farmacocinetică

AINS se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice și au o penetrare bună în țesuturile inflamate datorită permeabilității mari a capilarelor de la acest nivel.

Reacții adverse ale antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)

• la nivelul tractului gastrointestinal: fenomele de iritație gastrică (epigastralgii, gastrită, ulcer gastric, hemoragie digestivă superioară, perforație gastrică, stenoze gastrice) – sunt accentuate dacă AINS se administrează înainte de masă și reduse în cazul preparatelor enterosolubile sau a celor pentru administrare injectabilă sau intrarectală. Pentru prevenirea acestor reacții adverse există combinații de antiinflamatoare + pansament gastric.
• la nivelul aparatului reno-urinar: scăderea fluxului sangvin renal cu scăderea ratei filtrării glomerulare, retenție hidrosalină, nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută, nefropatie analgetică – în special la derivații de paraaminofenol (fenacetină) – nefropatie fenacetinică
• la nivelul aparatului cardiovascular: creșterea tensiunii arteriale (datorită retenției hidrosaline)
• la nivelul aparatului respirator: bronhoconstricție, inducerea sau agravarea unui astm bronșic (prin devierea metabolizării acidului arahidonic către calea LOX, cu formarea de leucotriene care sunt demonstrate a fi implicate în patogenia astmului bronșic). În astmul indus de aspirină de elecție sunt inhibitoarele de leucotriene de tipul montelukast sau zafirlukast (inhibitori ai receptorilor leucotrienelor) sau zileuton (inhibitor al LOX).
• reacții de tip anafilactoid (erupții cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic) – apar mai frecvent la astmatici, la cei cu teren atopic (eczeme, urticarie, conjunctivită, dermatită de contact, rinită, alte fenomene alergice).
• toxicitate hepatică (pronunțată la paracetamol)
• infertilitate masculină (prin afectarea motilității spermatozoizilor)

Este descris și un sindrom de intoleranță la aspirină, triada Samter-Vidal, care mai cuprinde și polipoză nazală (sau doar rinosinuzită cronică) și astm bronșic.

Consumul cronic de AINS crește de până la 10 ori riscul de apariție a complicațiilor, spitalizărilor și deceselor datorate apariției sau agravării unei boli ulceroase. Anual, în SUA sunt internați în spital circa 100.000 pacienți pentru complicații digestive secundare administrării de AINS, dintre care 15.000 evoluează către deces. Peste 1/3 dintre consumatorii cronici de AINS sunt persoane peste 60 ani, și circa 15% dintre vârstnici iau un AINS permanent. Pentru reducerea riscului de efecte adverse gastrointestinale asociate terapiei cu AINS se recomandă optimizarea indicațiilor, reducerea dozelor până la doza minimă eficace și asocierea de gastroprotectoare (blocanți H2 – ranitidină, cimetidină, famotidinăm sau inhibitori de pompă protonică – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol).

Detalii despre efectele adverse ale antiinflamatoarelor puteți citi aici.

Contraindicații ale antiinflamatoarelor

• inhibitoarele neselective sunt contraindicate la persoanele cu boală ulceroasă activă; la persoanele cu antecedente de ulcer gastroduodenal se administrează sub protecție gastrică (antiacide, blocanți H2, inhibitoare de pompă protonică, analogi de prostaglandină)
• pacienți cu insuficiență renală (scad perfuzia renală și rata filtrării glomerulare)
• pacienți cu insuficiență hepatică
• pacienți cu astm bronșic

Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)

i) în funcție de structura chimică

• salicilați (acid acetilsalicilic)
• derivați de paraaminofenol (fenacetina, paracetamol)*
• derivați de pirazolon și pirazolidindionă (aminofenazona, fenilbutazona, metamizol sodic) *
• derivați de acid indolacetic (indometacin, sulindac)
• derivați de acid propionic (ibuprofen, ketoprofen, naproxen)
• fenamați (acid mefenamic, acid flufenamic, acid nifluric)
• oxicami (piroxicam, meloxicam, tenoxicam)

* folosiți pentru efectul analgezic și antipiretic

ii) în funcție de mecanismul de acțiune

• inhibitori neselectivi, dar preferențiali ai COX-1 (AINS clasice – aspirină, indometacin, ibuprofen, naproxen)
• inhibitori neselectivi, dar echipotenți COX-1 și COX-2 (diclofenac)
• inhibitori neselectivi, preferențiali ai COX-2 (meloxicam, nimesulid, nabumetona, etodolac)
• inhibitori selectivi ai COX-2 (coxibi) – celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Vioxx), etoricoxib (Arcoxia), valdecoxib (Bextra), lumiracoxib, parecoxib
• inhibitori duali COX-LOX (licofelona, ML3000)

Aspirina (acid acetilsalicilic)

• cap de serie al clasei de antiinflamatoare
• efect analgezic, antipiretic și antiinflamator moderat
• alte efecte: inhibă ireversibil ciclooxigenaza plachetară prin acetilare, blocând agregarea plachetară mediată de TX pe toată durata de viață a trombocitului (7-10 zile), interferă cu excreția acidului uric (la doze medii scade excreția acidului uric prin inhibarea secreției urinare, iar la doze mare crește uricozuria prin scăderea reabsorbției în TCP), influențează frecvența respiratorie (stimulează centrul respirator la doze medii și în deprimă la doze mari), efecte toxice nervos centrale (convulsii, psihoze, excitație)
• farmacocinetică: efectul apare la 30 minute de la administrarea orală. Se metabolizează hepatic (predominant prin conjugare cu glicină) și se excretă renal prin filtrare și secreție. Legarea de proteinele plasmatice este de saturabilă, fiind în jur de 50%.
• mod de prezentare: comprimate a 500 mg (Aspirină) sau 75 mg (Aspenter, Tromboass)
• doză și mod de administrare: 2-4 g/zi po, câte 500 mg la 4-6 ore
• indicații: profilaxia evenimentelor trombotice (prin efect antiagregant la doză de 75-325 mg/zi), stări febrile, reducerea durerii de intensitate mică-medie (cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree), combaterea inflamației în afecțiuni reumatice (sunt necesare doze mari de peste 3.5g/zi), dismenoree (prin efectul de relaxare a musculaturii uterine)
• contraindicații: boală ulceroasă activă, astm bronșic, copii sub 6 ani cu infecții virale (risc de sindrom Reye) – se preferă paracetamolul ca antipiretic, gravide în ultima parte a sarcinii (datorită riscului de închidere prematură a canalului arterial și de hemoragii), alergie la salicilați, insuficiență hepatică, insuficiență renală
• precauții: hipertensiune arterială, gută (dozele medii scad uricozuria și cresc astfel uricemia), insuficiență cardiacă, afectare renală sau hepatică preexistentă, antecedente personale de boală ulceroasă (se administrează cu protecție gastrică)
• reacții adverse: digestive – gastrită, ulcer gastric/duodenal, hemoragie digestivă (reduse în cazul preparatelor enterosolubile, care se dizolvă în intestin și nu în stomac), hepatotoxicitate (creșterea transaminazelor), sindrom Reye (la copii cu viroze), afectare renală (scăderea perfuziei renale și a ratei de filtrare glomerulară, nefrită tubulointerstițială alergică, sindrom nefrotic), reacții alergice, afectarea organelor de simț (tulburări de vedere, tinnitus), deprimarea centrului respirator (în intoxicații)
• recomandări: se administrează după masă, în asociere cu antiacide (care alcalinizează pH-ul gastric) sau dizolvat într-un pahar de apă pentru reducerea fenomenelor de iritație gastrică și pentru grăbirea absorbției
• interacțiuni: scade eficiența diureticelor, crește eficiența antidiabeticelor orale, are efect cumulativ cu alte antiagregante și anticoagulante

Fenacetina

• utilizarea sa a fost abandonată datorită efectul său methemoglobinizant, hemolitic și toxic renal (nefrită tubulo-interstițială acută, necroză papilară acută)
• fenacetina consumă sistemele antioxidante din organism (oxidează glutationul)

Paracetamol (acetaminofen)

• efect antipiretic și analgezic moderat, efect antiinflamator slab
• indicat în dureri ușoare-moderate și ca antipiretic la pacienții care prezintă contraindicații pentru administrarea de aspirină (alergie la aspirină, boală ulceroasă, astm bronșic, gută, copii cu viroze)
• reacții adverse: hepatotoxic (poate da hepatită acută medicamentoasă, uneori cu evoluție fulminantă), nefrotoxic (nefrită tubulo-interstițială), reacții alergice, trombocitopenie, anemie hemolitică și methemoglobinemie (extrem de rar),
• mod de administrare: 500 mg po la 6 ore.

Aminofenazona

• efect antipiretic și analgezic moderat, efect antiinflamator scăzut
• s-a renunțat la utilizarea sa datorită efectelor adverse grave (agranulocitoză, potențial cancerigen datorită nitrozaminelor rezultați prin metabolizare)

Metamizol sodic (algocalmin, noraminofenazonă)

• efect analgezic potent, antiinflamator și antipiretic moderat
• mod de administrare: po/iv
• necesită prudență în administrare deoarece poate da o agranulocitoză (scăderea brutală a numărului de celule albe cu risc infecțios major)
• este interzis în Marea Britanie (din 1965), Suedia (din 1974), SUA (1977), Arabia Saudită (1980), țări din UE (Danemarca, Olanda, Grecia, Irlanda, Lituania), Japonia, Australia, Ghana, Bangladesh, Nepal. În Belgia, Germania și Spania algocalminul se poate obține doar pe bază de prescipție medicală. Metamizolul este la liber și în Egipt, India, Polonia, Macedonia, Mexic, Rusia și Turcia. În România, începând cu 1 februarie 2010, metamizolul se eliberează doar pe bază de rețetă.

Fenilbutazona

• utilizat în principal pentru acțiunea sa antiinflamatorie, are și efect urizocuric slab (datorită metaboliților)
• farmacocinetică: se leagă în proporție foarte mare (99%) de proteinele plasmatice, este metabolizat hepatic
• indicații: boli reumatice (poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă), gută
• doză și mod de administrare: 100-200 mg/zi po
• reacții adverse: cel mai mare risc ulcerigen dintre toate AINS, efecte adverse renale pronunțate, leucopenie, anemie aplastică, agranulocitoză, aplazie medulară, erupții cutanate, hepatotoxicitate
• contraindicații: vârstnici, pacienți cu istoric de ulcer (datorită riscului ulcerigen mare), boli cardiovasculare (datorită retenției hidrosaline), boli hematologice sau renale
• interacțiuni medicamentoase: competiționează pentru legarea la proteinele plasmatice cu anticoagulantele orale cumarinice (risc de evenimente hemoragice), antidiabetice orale din clasa sulfonilureelor (risc de hipoglicemie), antibiotice din clasa sulfamidelor (le crește efectul antibacterian)

Indometacin

• este cel mai puternic inhibitor al COX, acționează atât central cât și periferic
• indicații: boală artrozică, spondilită anchilozantă, poliartrită reumatoidă, artrită gutoasă
• mod de prezentare: comprimate a 25 mg, supozitoare a 50 sau 100 mg.
• doză și mod de administrare: 25 mg po de 3-4 ori/zi sau 25 mg po de 3 ori/zi + 50-100 mg intrarectal
• reacții adverse: risc ulcerigen mare, fenomene marcate de iritație gastrică – dispepsie, epigastralgii, ulcer gastroduodenal, hemoragie digestivă (care pot constitui motiv de întrerupere a administrării), cefalee, tulburări nervos centrale (psihoze, confuzie, depresie), efecte adverse hematologice (trombocitopenie, anemie aplastică), retenție hidrosalină, somnolență
• contraindicații: gravide, pacienți cu istoric de boală ulceroasă, psihoză sau epilepsie

Diclofenac

• efectul antiinflamator este similar indometacinului, dar este mult mai bine tolerat digestiv
• mod de prezentare: gel (Diclac, Diclofenac gel, Clafen), comprimate a 25 și 50 mg, fiole a 75 mg, supozitoare a 100 mg, soluție oftalmică
• doză și mod de administrare: 150-200 mg/zi
• reacții adverse: hepatotoxicitate crescută față de alte AINS

Oxicami

• prezintă timp de înjumătățire lung (se pot administra în priză unică)
• reacțiile adverse gastrointestinale sunt mai mici, dar prezente
• doze și mod de administrare: piroxicam 10-20 mg/zi po, în priză unică

Coxibi

• inhibă selectiv COX-2, prin urmare nu prezintă reacții adverse gastrointestinale
• efectul antiinflamator, antipiretic și antialgic este similar cu cei ai AINS neselective în doze mari
• indicații: în ghidurile americane, sunt terapia de primă alegere în tratamentul durerii din boala artrozică și poliartrita reumatoidă, înaintea AINS clasice și opioidelor de sinteză
• farmacocinetică: se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (80%). Deoarece au timp de înjumătățire lung (11 ore pentru celecoxib, 17 ore pentru rofecoxib), coxibii se pot administra într-o singură priză zilnică (pentru celecoxib este justificată administrarea în 2 prize).
• doze și mod de administrare: celecoxib 200-400 mg po de 1-2 ori/zi, rofecoxib 12.5-50 mg po/zi.
• reacții adverse: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, reacții alergice, cardiovasculare (proagregant prin reducerea sintezei de prostacicline)
• alte efecte: actualmente se află în studiu efectul coxibilor în afecțiuni canceroase sau precanceroase (polipoză adenomatoasă familială – FAP, cancer colorectal, mamar, prostatic, bronhopulmonar, cervical, din sfera ORL și oftalmologică), în boala Alzheimer și migrenă, dat fiind faptul că a fost demonstrată implicarea COX-2 în aceste boli.
• recomandări: având în vedere că patologia reumatismală și cea cardiovasculară sunt apanajul vârstnicilor, unii autori recomandă asocierea coxib+aspirină pentru a satisface ambele deziderate (sub protecție gastrică). Ca urmare a dovezilor din studii clinice privind riscul cardiovascular crescut al coxibilor, EMEA (Agenția Europeană a Medicamentului) a recomandat ca inhibitorii selectivi de COX-2 să fie contraindicați la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau AVC, să fie administrați cu precauție la pacienții cu factori de risc cardiovasculari (hipertensiune arterială, dislipidemie, boală arterială periferică ,diabet zaharat, status de fumător) și să fie utilizați la doza minimă eficace și pentru cea mai scurtă posibil perioadă de tratament (deoarece riscul de evenimente cardiovasculare pare să fie corelat cu doza și durata terapiei cu AINS din clasa coxibilor). Efectul protrombotic al coxibilor are ca mecanism inducerea unui dezechilibru între producția de prostaciclină (mediată prin COX-1 și COX-2) și cea de tromboxan (mediată prin COX-1).