Trombofilia caracterizeaza o serie de stari de hipercoagulabilitate, care predispun la formarea de tromboze intravasculare (cheaguri de sânge).

Prezenţa unui defect ereditar la nivelul sistemului hemostatic (coagulare – fibrinoliză), alături de un factor de risc adiţional (fumat, utilizare de contraceptive orale, ateroscleroză, stază venoasă) predispune la declanşarea procesului trombotic. Circa 5-8% din populaţia generală poate avea o anomalie a coagulării, însă nu toţi dezvoltă complicaţii trombotice.

Nu există un tratament specific pentru trombofilie, însă un pacient cu istoric de episoade recurente de tromboză are indicaţie de anticoagulare cronică, în scop profilactic.

Cauze ale trombofiliei

1. dobândite – condiţii permanente sau temporare care realizează un status procoagulant

a. risc mare de evenimente trombotice

• sindrom antifosfolipidic (anticorpi anticardiolipinici, anticorpi anti-β2 glicoproteina I, anticorpi protein-antifosfolipid – denumiţi clasic lupus anticoagulant)
• trombocitopenia indusă de heparină
• hemoglobinuria paroxistică nocturnă

b. risc mic-mediu de evenimente trombotice

• imobilizare prelungită (după intervenţii chirurgicale ortopedice, urogenitale, abdominale, pacienţi cu sechele neurologice, politraumatizaţi)
• sarcina
• sindrom nefrotic (pierderea cronică de albumină prin urină determină o creştere a sintezei hepatice de proteine, inclusiv factori de coagulare)
• hiperestrogenemie
• contraceptive orale
• fumat
• boli neoplazice (cresc riscul trombotic prin fenomen paraneoplazic al factorilor coagulării sau trombocitelor sau datorită tratamentului chimioterapic)
• insuficienţă cardiacă (favorizează tromboza prin stază venoasă sistemică)
• traumatisme şi fracturi (determină eliberarea unor cantităti mari de tromboplastină tisulară, cu declanşarea consecutivă a coagulării)
• hipervâscozitate sangvină (prin hipercelularitate – policitemia vera, leucemii sau hiperproteinemie – mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom)
• obezitate
• tratament cu anticoncepţionale orale (scade concentraţia proteinei S), anticoagulate injectabile – heparina nefracţionată (scade nivelele de AT III), anticoagulante orale – acenocumarol, warfarină (scade nivelele de proteină C şi S) sau citostatice.
• insuficienţă venoasă cronică (IVC)
• zboruri lungi cu avionul

2. congenitale – condiţii ereditare de hipercoagulabilitate

a. hiperactivitate a coagulării (forme frecvente, severitate crescută)

• factorul V Leiden (5% din populaţie este heterozigotă pentru FVL) – anomalie a factorului V al coagulării care îi conferă rezistenţă la acţiunea proteinei C
• mutaţii ale protrombinei (G20210A, 5’UTR)
• deficit de proteină C sau S
• deficit de antitrombină III
• hiperhomocisteinemie (mutaţie a MTHFR – metilentetrahidrofolat reductaza sau deficit de vitamină B6, B12 sau acid folic)
• siclemie

b. deficit al sistemului anticoagulant (forme rare, severitate scăzută)

• deficit de antitrombină III
• deficit de proteină C
• deficit de proteină S
• anomalii ale plasminogenului sau fibrinolizei

Istoric

În 1856, Rudolf Virchow a descris elemente patogenice implicate în declanşarea procesului trombotic. La mai mult de 100 ani a fost identificată şi prima formă de trombofilie – deficitul de antitrombină (1965). Au urmat deficitul de proteină C (1981) şi deficitul de proteină S (1984). Factorul V Leiden, rezistent la acţiunea proteinei C activată, a fost raportat pentru prima dată în 1994. În 1996 a fost evidenţiată şi mutaţia protrombinei.

Patogeneza procesului trombotic

Tromboza intravasculară apare în contextul celor 3 factori descrişi ca triada lui Virchow: leziune endotelială, stază sangvină şi hipercoagulabilitate. Leziunea endotelială (ateroscleroză, hiperhomocisteinemie, fumat) este elementul patogenic principal în tromboza arterială (care determină ocluzie arterială cu ischemie şi infarct tisular): ca urmare a alterării sarcinii electrice pe versantul intern al endoteliului vascular, are loc agregarea şi activarea plachetară, care va iniţia formarea trombusului fibrinoplachetar (trombus alb). În tromboza venoasă, plachetele joacă un rol minor, elementul patogenic principal fiind reprezentat de staza sangvină.

Stările de hipercoagulabilitate ereditare prin hiperactivare a coagulării, deficit al mecanismelor anticoagulante sau fibrinolitice au un rol major în patogeneza procesului trombotic la populaţia pediatrică. Un alt element caracteristic copiilor este localizarea trombozelor cu predilecţie în teritoriul venos. Deficitul de metabolizare şi inactivare hepatică a factorilor coagulării este un important factor de risc trombotic la pacienţii cu suferinţe hepatice sau la prematuri.

Semne și simptome de trombofilie

Cele mai frecvente manifestări clinice ale trombofiliei sunt tromboza venoasă profundă (TVP) şi tromboembolismul pulmonar (TEP), care alcătuiesc împreună tromboembolismul venos (TEV).

Tromboza venoasă profundă (TVP) apare prin formarea unui tromb intravascular, de obicei la nivelul venelor membrelor inferioare şi se caracterizează prin durere, tumefacţie şi eritem local. Datorită procesului inflamator şi afectării valvelor venoase, după vindecare poate persista un grad redus de edem local cu senzaţia de greutate în picioare – simptomatologie sugestivă pentru sindromul post-trombotic. Trombul se poate desprinde de peretele vascular şi poate migra (embolie) până la nivel pulmonar. Astfel apare trombooembolismul pulmonar (TEP), care, în funcţie de mărimea şi localizarea embolului, poate avea un debut brusc cu dispnee (dificultate la respiraţie), durere toracică, palpitaţii sau chiar colaps circulator, şoc şi stop cardiac. Tromboza venoasă poate apărea însă şi în alte teritorii venoase: din creier (tromboza de sinus cavernos), din ficat (tromboza de venă portă sau de vene hepatice), din intestin (tromboza mezenterică), din rinichi (tromboză de venă renală) sau din membrele superioare.

Nu există încă suficiente dovezi pentru a stabili dacă trombofilia creşte şi riscul de tromboze arteriale, care stau la baza producerii infarctului miocardic, atacului vascular cerebral sau altor infarcte tisulare (mezenteric, renal).

Pacientele cu trombofilie pot avea pierderi recurente de sarcină sau complicaţii precum restricţie de creştere intrauterină (RCIU), preeclampsie sau abruptio placentae.

Diagnosticul trombofiliei

Testele pentru diagnosticarea trombofiliei includ: hemoleucogramă, frotiu de sânge periferic, timp de protrombină, timp parţial de tromboplastină, timp de trombină, timp de reptilază, lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipinici, anticorpi anti-β2-glicoproteina I, factorul V Leiden, fibrinogenemie, homocisteinemie, depistarea mutaţiilor protrombinei.

Nu trebuie efectuate toate aceste teste concomitente, ci recomandarea lor trebuie făcută în funcţie de raţionamentul clinic. Părerile sunt divergente în ceea ce priveşte testarea pentru trombofilie a fiecărui pacient cu un episod trombotic nejustificat. Actualmente, indicaţiile acceptate de screening sunt tromboembolismul recurent, tromboza cu localizare atipică (spre ex. în venele hepatice – sindromul Budd-Chiari) sau istoricul familial. Pierderile recurente de sarcină sunt de asemenea, din ce în ce mai des, indicaţie de screening pentru trombofilie. Testarea pentru anomalii ale coagulării la pacienţii cu tromboze arteriale se face doar în cazul pacienţilor foarte tineri (în special când evenimentul trombotic a fost precipitat de fumat sau utilizarea de contraceptive orale) sau în cazul unui eşec de revascularizare datorită reocluziei rapide.

Istoricul familial este foarte evocator pentru orientarea diagnosticului, având în vedere că majoritatea anomaliilor coagulării au o transmitere autosomal dominantă (cu excepţia hiperhomocisteinemiei şi deficitului calitativ de plasminogen).

În evaluarea paraclinică, nu trebuie neglijat faptul că unele teste care explorează sistemele coagulării şi anticoagulării sunt afectate de răspunsul de fază acută care însoţeşte procesul trombotic. Apare astfel o creştere a nivelurilor plasmatice ale fibrinogenului, factorilor V, VIII, X şi FvW. Aceştia sunt reactanţi de fază acută, nivelurile lor putând fi ridicate şi în alte leziuni inflamatorii. Factorul tisular este un marker mai fidel pentru procesele trombotice, nivelurile sale fiind crescute fie ca urmare a unei leziuni endoteliale, fie ca urmare a stimulării producţiei sale endoteliale de către IL-1, homocisteină, toxine sau TNF. Testul ADN pentru diagnosticulrezistenţei la proteina C activată nu este influenţat de răspunsul de fază acută.