HPV si cancerul de col uterin

Infectia cu HPV (papiloma virusul uman) este una dintre cele mai frecvente boli cu transmitere sexuala de pe glob. HPV este responsabil de aparitia verucilor ano-genitale, drugstore mind a leziunilor displazice si a cancerului de col uterin. Vaccinul Gardasil este activ împotriva tipurilor 16 si 18 ale HPV, care sunt cauza a peste 70% dintre cancerele cervicale, si împotriva tipurilor 6 si 11 ale HPV, care sunt cauza a peste 90% dintre verucile genitale.

Chiar anul acesta premiul Nobel pentru medicina a fost acordat pentru descoperirea virusului papiloma ca agent etiologic al cancerului de col uterin.

Statistici despre cancerul de col uterin în România

În România, 6 femei mor zilnic din cauza cancerului de col uterin, iar 3000 paciente noi sunt diagnosticate în fiecare an. Statisticile privind numarul cazurilor de cancer de col uterin plaseaza tara noastra pe primul loc în Europa, pozitiile 2 si 3 fiind ocupate de Bulgaria si Slovacia. Tara noastra detine recordul negativ si în ceea ce priveste rata de deces din cauza acestei afectiuni. Programul National de Evaluare a Starii de Sanatate a Populatiei a evidentiat de asemenea ca peste 2% dintre persoanele care si-au facut analizele gratuite prezinta un risc crescut de a dezvolta cancer de col uterin.

Știați că?

... contactarea infectiei HPV se poate face în lipsa contactului sexual cu parteneri infectati?

... infectia cu HPV poate sa nu fie manifesta?

... anual, mii de femei afla ca sufera de cancer de col uterin?

... cancerul de col uterin este asociat cu infectia cu anumite tipuri de HPV?

... în unele cazuri, infectia cu HPV se remite de la sine, dar la anumite persoane poate conduce la aparitia displaziilor si neoplaziilor?

... zilnic, peste 10000 de persoane cu vârsta cuprinsa între 15 si 24 de ani se infecteaza cu HPV?

... 8 din 10 femei sunt infectate cu HPV pe parcursul vietii?

... exista 4 genotipuri virale HPV asociate cu un risc crescut de aparitie a cancerelor de col uterin?

... peste 30 de tipuri de HPV sunt implicate în infectiile din sfera genitala?

... HPV este implicat în aparitia cancerelor anale, peniene, orofaringiene si cutanate, nu numai a cancerului de col?

... toate tipurile de HPV implicate în infectiile din sfera genitala pot cauza modificari la testarea Papanicolau?

... verucile genitale cauzate de infectia HPV pot reaparea chiar si dupa urmarea unui tratament?

... zilnic, 30 de femei sunt diagnosticate cu cancer de col uterin?

... testarea anuala Papanicolau este utila în decelarea leziunilor precanceroase si poate scadea simtitor frecventa cancerelor de col uterin?

... descoperirea precoce a atipiilor celulare de la nivelul cervixului poate duce la o vindecare completa?

Virusul Papilloma Uman (HPV – Human Papilloma Virus)

Virusurile Papilloma au fost descoperite în anul 1933, dupa izolarea lor pe soareci.

Ce este HPV?

Virusurile Papilloma umane (HPV) fac parte fin familia Papovaviridae, alaturi de virusul Polyoma (virus al rozatoarelor) si virusul simian vacuolizant (SV40). Papovavirusurile sunt virusuri cu genom ADNds mic (8kb). HPV reprezinta o clasa  de virusuri care afecteaza pielea si mucoasele organismului uman. Au fost descoperite aproximativ 130 de tipuri HPV, unele fiind implicate în aparitia verucilor sau cancerelor, iar altele nefiind asociate cu manifestari clinice.  Dintre cele 130 de tipuri cunoscute, 30-40 se transmit prin contact sexual, producând infectii la nivelul regiunii anogenitale. Virionii produsi în straturile epiteliale superioare au un diametru de aproximativ 55nm si sunt compusi din 72 de capsomere, aranjate într-o structura icosaedrica.

Virusurile Papilloma pot supravietui pe o perioada îndelungata de timp (luni) la temperaturi scazute, în absenta gazdei. Pacientii sub tratament imunosupresiv sau cu un deficit al imunitatii celulare (inclusiv infectie HIV) sunt predispusi la dezvoltarea infectiilor cu HPV.

Care sunt genotipurile HPV implicate în aparitia cancerului?

Tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,  51, 52, 56, 58, 59 si 68 sunt asociate cu un risc înalt de aparitie a cancerelor de col uterin, anale, vulvare si peniene. Dintre tipurile HPV izolate de la nivelul tractului genital, HPV 16 este responsabil de 50% din cancerele cervicale iar celelate 3 genotipuri (18, 31, 45) dau împreuna alte 30%.

Cum s-a descoperit asocierea infectiei HPV cu cancerul de col uterin?

La doi ani dupa descoperirea HPV, cercetatorii au observat ca infectia virala a fost asociata cu progresia unor tumori maligne. Primele date depre cancerele cu celule scuamoase asociate infectiei HPV au fost publicate în anul 1956.

În ce fel este implicat HPV în aparitia neoplaziilor?

Papovavirusurile interactioneaza cu celuele gazdei în 2 moduri independente: în celulele permisive are loc infectia litica cu producerea de virioni; în celuelele nepermisive infectia este persistenta si duce la transformare maligna. HPV infecteaza stratul bazal al epidermului prin solutii de continuitate. Infectia productiva se produce doar în cazul în care celulele din stratul bazal se matureaza, transformându-se în keratinocite. În cazul lipsei diferentierii, infectia este non-productiva si conduce la transformare maligna. Patrunderea virionilor în stratul bazal epitelial se face prin endocitoza mediata de clatrina sau caveolina, în functie de genotipul viral. Dupa intrarea în celula, genomul viral este transportat în nucleu si replicat într-un numar de câteva sute de copii. Cascada de transcriptie urmeaza programul diferentierii celulare. Când ADN-ul viral a ajuns în nucleul celulei gazda, numerosi factori de transcriptie interactioneaza cu LCR (long control region) declansând trascriptia si supraexprimarea celor doua gene virale E6 si E7. Oncogenele virale E6 si E7 ("early") modifica ciclul celular în asa fel încât diferentierea celulelor gazda în keratinocite este stopata pentru amplificarea replicarii genomului viral si expresia genelor pentru proteinele tardive. La nivelul celulelor bazale sunt detectate doar proteinele timpurii. Proteinele tardive si asamblarea virionilor maturi, infectanti însotesc procesul de keratinizare. E6 si E7 interactioneaza cu unele protooncogene (cellular tumor supressor genes), anihilându-le. E6 se cupleaza cu E6 AP (associated protein), care are o activitate de ubiquitin ligaza si ubiquitineaza protoncogena p53, conducând la degradarea proteozomala a acesteia si inhibând astfel apoptoza via p53. Proteina p53 previne cresterea celulara în cazul unei leziuni ADN, în special prin domeniul BAX care blocheaza efectele anti-apoptotice ale receptorului mitocondrial BCL-2, dar si prin up-reglarea proteinei p21, care blocheaza formarea complexului Ciclina D/Cdk1, astfel prevenind fosoforilarea pRB si oprind progresia ciclului celular prin prevenirea activarii E2F. E7 este o serinproteina ce se leaga de pRb (proteina retinoblastom), cu eliberarea factorului de transcriptie E2F. Proteina retinoblastom constituie o bariera pentru cresterea celulara prea rapida sau pentru raspunsul la factorii de crestere. E7 are efect inhibitor si asupra p53 si p21. Concomitent cu exprimarea protoncogenelor E6 si E7 sunt exprimate si genele virale E1 si E2, implicate în reglarea transcriptiei si translatiei ADN-ului viral. În cazul genotipurilor virale cu localizare genitala, E2 represeaza transcriptia timpurie, prin interactionarea cu situsuri specifice ale LCR. Dupa interactiunea proteinelor E1 si E2, replicarea genomului viral se face la nivele scazute (20 copii/celula), spre deosebire de replicarea din celulele diferentiate (peste 100 copii/celula). Folosirea unor secvente oligonucleotidice ARN antisens corespunzatoare genelor E6 si E7 a dus la inhibarea progresiei infectiei HPV si la reducerea cresterii celulelor canceroase.

În straturile superioare ale epiteliului, genele L1 si L2 pentru proteinele tardive sunt supuse proceselor de transcriptie si translatie, servind ca proteine structurale encapsidarii. L1 si L2 sunt genele pentru proteinele caspidare majora, respectiv minora. L1 reprezinta cea mai conservata regiune a genomului viral.

În afara cancerului de col, HPV mai este implicat în aparitia altor tipuri de cancere?

S-a demonstrat ca unele tipuri de HPV, în special tipul 16 este asociat cu aparitia carcinomului scuamos orofaringian, o forma de cancer al capului si gâtului. HPV cu transmitere sexuala au fost implicate de asemenea într-un mare procent de aparitie a cancerelor anale, cancerelor cavitatii bucale si orofaringelui. Localizarea infectiei cu HPV din zona faringelui creste riscul cancerelor orale la nefumatori. Practicarea sexului anal si oral cu parteneri infectati cu HPV creste riscul aparitiei acestor tipuri de cancere.

În unele familii exista o predispozitie genetica cu transmitere autozomal recesiva care determina formarea unor negi diseminati - epidermodyspasia verruciformis si un risc mare de evolutie maligna. Aparitia tumorilor maligne cutanate este asociata cu expunerea la soare sau cu traumatismele.  Studiile efectuate arata o legatura dintre infectia HPV si cancerele peniene si anale, riscul cancerelor anale fiind peste 10 ori mai mare la homosexuali si bisexuali, fata de persoanele heterosexuale.

Cancerul de col uterin (cancerul cervical)

Colul uterin reprezinta partea inferioarã a uterului si se situeazã între corpul uterin si vagin. Acesta se împarte în endocol si exocol, si se presupune ca partea de unde debuteaza cel mai frecvent cancerul, o reprezinta limita dintre cele douã.

Cancerul cervical este o tumorã malignã, în care anumite celule functioneazã anormal si se divid foarte repede. Cancerul de col uterin apare atunci cand celulele normale din cervix se transforma in celule canceroase. Acest proces poate avea loc în decurs de cativa ani dar si într-o perioada scurta de timp.

Dacã la efectuarea testului Papanicolau se gãsesc modificari majore ale celulelor colului, se va recomanda efectuarea unei colposcopii cu/fãrã biopsie. Tesutul prelevat prin biopsie va fi examinat la microscop în vederea evidentierii sau infirmãrii prezentei unor celule modificate. Colposcopia foloseste un microscop binocular si acid acetic 3% aplicat pe cervix, iar zonele anormale apar albe si pot fi biopsiate. Aceasta metodã a redus necesitatea biopsiei conice, care este necesarã atunci când se suspicioneazã o tumora endocervicalã si colposcopia devine ineficientã, sau atunci când existã o discrepantã între testul Pap si examenul colposcopic. Biopsia conica singurã poate fi folositã si în scop terapeutic în caz de NIC.

Din totalul cancerelor de col uterin: 80-90% îl reprezinta carcinomul cervical invaziv, care este o tumorã celularã scuamoasã; 10-15% reprezintã adenocarcinoamele; 2-5% sunt cancere adenoscuamoase, cu structuri epiteliale si glandulare; 1-2% sunt tumori mezonefrice cu celule clare.

Adenocarcinomul afecteaza în special femei nãscute în urmã cu 20-30 de ani si se produce datoritã modificãrilor celulelor glandulare secretoare de mucus, situate în endocol. Pot exista si cancere mixte, o asociere între cele douã. Acest tip este totusi mai rar întalnit.

Desi multe femei dezvolta anumite modificari precanceroase ale celulelor, numai un procent evoluezã cãtre cancer. La majoritatea femeilor, aceste celule vor dispãrea în lipsa unui tratament. Evolutia de la precancer la cancer are loc în mod normal în decurs de câtiva ani dar poate avea si o evolutie rapidã în mai putin de un an.

Tratamentul celulelor precanceroase duce la prevenirea aproape tuturor tipurilor de cancere.

Adenocarcinomul si carcinomul cu celule scuamoase nu sunt singurele tipuri de cancer ce pot afecta colul uterin. Acestea reprezintã cele mai importante si des întalnite tipuri. Exista si tipuri rare precum: melanom, sarcom, limfom care afecteazã în mod normal alte structuri ale corpului.

Infectia necomplicatã a tractului genital inferior cu HPV si atipia condilomatoasã a colului uterin pot sa evolueze pana la stadiul de NIC, ce reprezinta o leziune ce precede  carcinomul cervical invaziv si se clasifica in: leziune intraepiteliala scuamoasa (LIS) cu grad scazut de transformare malignã; LIS cu grad crescut de transformare maligna si carcinom in situ (citologic se evidentiazã neoplazia fãrã invazia membranei bazale) care poate persista neschimbat pentru 10-20 de ani dar care poate sã progreseze cãtre carcinom invaziv, în cele din urma.

Care sunt factorii de risc pentru cancerul cervical?

Infectia cu HPV -  reprezinta cel mai important factor de risc. Acest virus poate duce la dezvoltarea de papiloame (sau veruci), de aici si numele (Human Papilloma Virus). HPV poate fi transmis de la o persoana la alta, atât prin contact fizic direct cât si în timpul actului sexual (atat prin sex oral, anal sau vaginal). Din totalul cancerelor datorate HPV, douã treimi sunt date de tipurile HPV 16 si 18. Diferite tipuri de HPV produc veruci în diverse pãrti ale corpului: pe maini, picioare, limbã, buze, în jurul organelor genitale (atat la femei, cât si la bãrbati). Foarte multe femei se infecteazã cu HPV dar putine dezvoltã cancer de col uterin. De obicei sistemul imun luptã cu infectia si aceasta dispare de la sine, fãrã niciun tratament. Infectia persistã la unele femei si acestea pot dezvolta cancerul de col. Virusul este contactat în special de femeile cu vârsta sub 30 de ani si mai rar peste. Lipsa verucilor si a altor simptome nu exclude lipsa infectãrii cu HPV si transmiterii lui mai departe altor persoane. Prezervativele oferã o anumitã protectie dar nu totalã, deoarece virusul se poate transmite si prin contactul fizic cu pielea infectatã care nu este acoperitã de acestea, precum pielea din jurul zonei genitale sau anale.

Fumatul - riscul de a dezvolta cancer de col uterin se dubleazã la femeile fumãtoare, datoritã substantelor cancerigene pe care le contin. Cercetatorii au descoperit în mucusul secretat de celulele glandulare ale colului, substante din produsele tabagice. Acestea ajung aici prin circuitul sangvin si pot altera ADN-ul celulelor colului.

Imunosupresia - HIV-ul (virusul imunodeficientei umane), care produce SIDA, duce la alterarea sistemului imun si creste riscul infectãrii femeilor cu HPV. Astfel, celulele precanceroase pot evolua mult mai repede în celule canceroase la femeile cu HIV, decât la cele cu un sistem imun normal, care poate sã opreascã cresterea si dezvoltarea rapidã a acestora.

Infectia cu Chlamydia - Chlamydia este o bacterie ce poate produce infectii genitale si se transmite prin contact sexual. S-a descoperit cã aceasta reprezintã un factor de risc în dezvoltarea unui cancer de col.

Dieta - reprezinta de asemenea un factor de risc. Cele mai avizate sunt femeile cu o dietã sãracã în fructe si legume sau femeile supraponderale.

Contraceptivele orale - cercetãtorii au descoperit ca existã riscul dezvoltãrii cancerului de col uterin la femeile ce iau contraceptive hormonale vreme îndelungatã. Acest risc se dubleazã la femeile ce iau contraceptive peste 5 ani dar, poate dispãrea la 10 ani dupã încetarea administrãrii lor.

Sarcinile multiple - s-a observat cã femeile care au avut numeroase sarcini de-a lungul timpului au un risc crescut de a dezvolta un cancer cervical. Nu s-a descoperit însã ce anume declanseazã dezvoltarea leziunilor canceroase în astfel de conditii.

Statusul socio-economic scãzut - accesul limitat la servicii medicale specializate.

Istoricul de cancer de col uterin in familie - dacã rude apropiate precum mama sau sora au dezvoltat cancer de col uterin, riscul creste de 2-3 ori.

Putem sa prevenim cancerul de col uterin ?

Cancerul de col uterin începe cu modificãri precanceroase, de aceea exista douã metode de a-l preveni.

Prevenirea modificarilor precanceroase:

• Evitarea expunerii la HPV -  reprezintã o metodã de prevenire a multor tipuri de modificãri precanceroase ale cervixului. Relatiile sexuale la vârste fragede, partenerii multipli sau parteneri care au avut un numãr crescut de relatii, cresc riscul infectãrii cu HPV .
• Întarzierea începerii vietii sexuale
• Folosirea prezervativelor - scade rata infectãrii HPV cu 70% dacã sunt folosite la fiecare act sexual. Nu uitati cã acestea nu oferã o protectie totalã, deoarece acest virus se poate transmite si prin contactul cu pielea infectatã neacoperitã de prezervativ, precum pielea din jurul zonei genitale sau anale.
• Evitarea fumatului
• Vaccinarea antiHPV

Identificarea modificãrilor precanceroase

O metodã foarte eficientã în prevenirea cancerului de col uterin o reprezintã testarea. Cel mai folosit test este Papanicolau. Frotiul Papanicolau este eficace în proportie de 90-95% din cazuri în detectarea leziunilor precoce cum este NIC, dar este mult mai putin sensibil în detectarea cancerului când acesta este invadant sau când sunt prezente mase tumorale. Necroza, inflamatia si hemoragia pot produce frotiuri fals pozitive fiind astfel necesarã biopsia cervicala prin colposcopie, când se poate vizualiza orice leziune la nivel cervical.

Societatea Americanã a Cancerului recomandã ca femeile care si-au început viata sexualã si cele cu vârsta peste 20 de ani sã facã douã testari Papanicolau anual. Dacã acestea sunt negative, frotiurile trebuie repetate la fiecare 3 ani. Odatã cu efectuarea frotiurilor este recomandatã si examinarea anualã de rutinã a pelvisului si a sânilor. Cele mai invazive cancere sunt detectate la femei care nu au realizat aceste examinari periodice.

Recomandãri ale Societatii Americane a Cancerului pentru testarea Babes Papanicolau:

• Toate femeile trebuie sã se testeze pentru cancer de col uterin la 3 ani dupã începerea relatiilor sexuale vaginale. O femeie care îsi începe viata sexualã dupã vârsta de 18 ani, nu trebuie sã depãseascã vârsta de 21 de ani pentru testare. Un test Papanicolau trebuie fãcut o data la 1-2 ani, în functie de laborator si substantele folosite.
• Femeile care au început la vârsta de 30 de ani si au trei teste Papanicolau consecutive normale, pot realiza acest test mai rar. Este recomandat o datã la 2-3 ani. Femeile cu un sistem imun afectat trebuie sa facã acest test mai des (persoane infectate cu HIV, dupa chimioterapie, transplant organe, folosire cronicã a steroizilor).
• Încã o metodã pentru femeile ce depãsesc vârsta de 30 de ani o reprezintã testarea o data la 3 ani (nu mai des) cu test Pap normal sau cu test Pap-bazat pe lichid, plus testul ADN HPV.
• Femeile peste vârsta de 70 de ani, care au avut 3 sau mai multe rezultate normale, consecutive la testarea Papanicolau în ultimii 10 ani, pot sã aleagã întreruperea testãrii pentru restul vietii.
• Femeile care au suferit histerectomii totale pot alege încetarea testãrii Papanicolau, dacã motivele care au dus la operatie nu au fost: precancer sau cancer de col uterin. Celor cãrora nu le-a fost înlaturat cervixul trebuie sa continue testarea.

Stadializarea cancerului de col uterin

Stadializarea se realizeaza cu ajutorul testelor clinice si paraclinice, având ca scop determinarea stadiului în care se gãseste cancerul: mãrimea tumorii, cât a invadat tesuturile colului si tesuturile vecine acestuia, dacã a afectat ganglionii limfatici vecini sau alte organe la distantã. Stadializarea este foarte importantã în alegerea unui tratament adecvat.

Stadializarea FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics)

Stadiul 0 -  celulele canceroase afecteazã decât straturile superficiale si nu au invadat straturile profunde ale cervixului. Acest stadiu poarta denumirea de carcinom in situ (CIS) sau neoplasm cervical intraepitelial (NIC) de grad III. În general, acesta poate sã fie tratat cu succes,  prin biopsie conica sau histerectomie.

• Stadiul I -  în acest stadiu, cancerul a invadat cervixul dar nu si tesuturile vecine. Pentru acest stadiu rezultatele par sã fie echivalente atât pentru histerectomia totalã, cât si pentru radioterapie.
  • Stadiul IA - este forma incipientã a stadiului I. Cancerul poate fi observat numai la microscopul optic deoarece existã putine celule canceroase.
    • Stadiul IA1 - aria invadatã de celulele canceroase este mai micã de 3mm adâncime si 7mm lungime.
    • Stadiul IA2 - aria invadatã de celulele canceroase este între 3 si 5 mm adâncime si mai micã de 7 mm lungime.
  • Stadiul IB - include cancerele ce se pot vizualiza cu ochiul liber sau care pot fi vãzute numai cu microscopul optic si depãsesc 5 mm adâncime sau au o lungime mai mare de 7 mm.
    • Stadiul IB1 - cancerul poate fi vizualizat si nu depãseste 4cm lungime.
    • Stadiul IB2 - cancerul poate fi vizualizat si depãseste 4 cm lungime.
• Stadiul II - cancerul a depãsit cervixul si uterul, dar nu a invadat peretii pelvisului sau partea inferioarã a vaginului.
  • Stadiul IIA - cancerul nu a invadat parametrul dar poate sã fi invadat partea superioarã a vaginului.
  • Stadiul IIB - cancerul a invadat tesuturile vecine cervixului.
• Stadiul III -  cancerul a invadat partea inferioarã a vaginului sau peretele pelvin si poate sã blocheze ureterele.
  • Stadiul IIIA - cancerul a invadat treimea inferioarã a vaginului dar nu si peretele pelvin.
  • Stadiul IIIB - cancerul s-a extins cãtre peretele pelvin si dacã tumora blocheazã ureterele (conditie numita hidronefrozã) se gaseste tot în stadiul IIIB.
  • Notã! În stadializarea American Joint Committee on Cancer, stadiul IIIB reprezinta extinderea cancerului catre ganglionii limfatici pelvini.
• Stadiul IV - acesta este cel mai avansat stadiu al cancerului de col uterin si reprezintã rãspândirea acestuia cãtre alte pãrti si organe.
  • Stadiul IVA - cancerul afecteazã acum vezica urinarã sau rectul, organe apropiate de cervix.
  • Stadiul IVB - cancerul afecteazã alte organe, la distantã, care depãsesc regiunea pelvina, precum plamânii.

Pacientele in stadiile II-IV de boalã pot fi tratate prin radioterapie radicalã. Beneficiul limfadenectomiei retroperitoneale nu a fost înca dovedit, iar exenterarea pelvinã, desi este neobisnuitã, se realizeazã pentru boala persistentã sau recurentã, realizându-se pasi importanti la momentul actual în reconstructiile vaginului, vezicii urinare si rectului dupã aceastã interventie chirurgicalã.

Supravietuirea la 5 ani dupa realizarea tratamentului, în functie de stadii:

• Stadiul IA: >95%
• Stadiul IB1: ~90%
• Stadiul IB2:~80-85%
• Stadiul II: ~75-78%
• Stadiul III: 47-50%
• Stadiul IV: ~ 20-30%

Vaccinul Gardasil (descriere EMEA)

Gardasil este un vaccin indicat pentru prevenirea leziunilor genitale precanceroase (cervicale, vulvare si vaginale), cancerului cervical si a verucilor genitale externe (condyloma acuminata) determinate de Papilomavirusurile umane (HPV), tipurile 6, 11, 16 si 18. Indicatia se bazeaza pe demonstrarea eficacitatii administrarii Gardasil la femeile adulte cu vârsta cuprinsa între 16 si 26 ani si pe demonstrarea imunogenicitatii Gardasil la copii si adolescenti cu vârsta cuprinsa între 9 si 15 ani. Nu s-a evaluat eficacitatea protectiei vaccinului la barbati.

Doze si mod de administrare

Secventa primara de vaccinare consta din 3 doze separate de 0,5 ml, administrate la 0, 2 si 6 luni. Daca este necesara o schema alternativa de vaccinare, a doua doza trebuie administrata la cel putin o luna dupa prima doza, iar cea de-a treia doza trebuie administrata la cel putin 3 luni dupa cea de-a doua doza. Toate cele 3 doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an. Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel. Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculara. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoida a bratului sau în regiunea antero-laterala superioara a coapsei.

Compozitia vaccinului

1 doza (0,5 ml) contine aproximativ: *, ** Papilomavirus uman tip 6, proteina L1 20 micrograme, *, **Papilomavirus uman tip 11, proteina L1 40 micrograme, *, **Papilomavirus uman tip 16, proteina L1 40 micrograme, *, **Papilomavirus uman tip 18, proteina L1 20 micrograme.

Excipienti: Clorura de sodiu, L-histidina, Polisorbat 80, Borat de sodiu, Apa pentru preparate injectabile, *proteina L1, sub forma de particule asemanatoare virusului, produsa pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)) prin tehnologie ADN recombinant.

**adsorbit pe sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant (225 micrograme Al).

Contraindicatii

Este contraindicata administrarea la persoanele cu hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti. La persoanele care prezinta simptome sugestive de hipersensibilitate dupa administrarea unei doze de Gardasil nu trebuie sa se administreze ulterior alte doze de Gardasil. Administrarea de Gardasil trebuie amânata la subiectii cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezenta unei infectii minore, cum ar fi infectia usoara a tractului respirator superior sau febra mica, nu constituie o contraindicatie pentru imunizare.

Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Ca si în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie sa fie întotdeauna disponibil tratament medical adecvat pentru eventualitatea aparitiei de reactii anafilactice rare care apar dupa administrarea vaccinului. Sincopa (lesinul) poate sa apara în urma oricarei vaccinari, în special la adolescenti si adulti tineri. Sincopa, însotita uneori de cadere, a aparut dupa vaccinarea cu Gardasil. Prin urmare, persoanele vaccinate trebuie urmarite cu atentie pe o perioada de aproximativ 15 minute dupa administrarea Gardasil.

Durata perioadei de protectie nu se cunoaste în prezent. Eficacitatea protectiei de durata s-a observat timp de 4,5 ani dupa completarea seriei de 3 doze. Studii de urmarire pe termen lung sunt în curs de desfasurare

Sarcina si alaptarea

La femeile gravide nu s-au efectuat studii specifice cu vaccinul. Cu toate acestea, în perioada programului de dezvoltare clinica, la 2832 femei (vaccinate = 1396, comparativ cu placebo = 1436) s-au raportat cel putin o sarcina. Global, proportiile sarcinilor cu o reactie adversa au fost comparabile la subiectii la care s-a administrat Gardasil comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pentru sarcinile estimate ca au aparut în 30 zile de la vaccinare, s-au observat 5 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat Gardasil, comparativ cu 0 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat placebo. Dimpotriva, la sarcinile care au aparut în mai mult de 30 zile de la vaccinare, s-au observat 20 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat Gardasil, comparativ cu 22 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat placebo. Tipurile de anomalii observate au fost similare cu cele observate în general, la femeile gravide cu vârsta cuprinsa între 16 si 26 ani. Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionale/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale.

Reactii adverse

În 5 studii clinice (4 dintre ele controlate cu placebo), subiectilor li s-a administrat Gardasil sau placebo, în ziua includerii în studiu si la aproximativ 2 si 6 luni dupa aceea. Putini subiecti (0,2 %) au renuntat din cauza reactiilor adverse. Siguranta a fost evaluata fie la nivelul întregii populatii din studiu (4 studii), fie în cadrul unui grup predeterminat (un studiu) din populatia de studiu, folosind fisa de vaccinare (FV) cu supraveghere timp de 14 zile dupa fiecare injectare cu Gardasil sau cu placebo.

La 6160 subiecti care au fost monitorizati cu ajutorul FV cu supraveghere (5088 subiecti de sex feminin, cu vârsta cuprinsa între 9 si 26 ani si 1072 subiecti de sex masculin, cu vârsta cuprinsa între 9 si 15 ani la includerea în studiu) s-a administrat Gardasil si la 4064 subiecti s-a administrat placebo.

La subiectii la care s-a administrat Gardasil s-au observat urmatoarele reactii adverse determinate de vaccin, cu o frecventa de cel putin 1 %, si, de asemenea, cu o frecventa mai mare decât cea observata la subiectii la care s-a administrat placebo. Ele sunt clasificate din punct de vedere al frecventei folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (=1/10); frecvente (=1/100, <1/10); mai putin frecvente (=1/1000, <1/100); rare (=1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) inclusiv cazuri izolate.

• Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
  • Foarte frecvente: febra, eritem, durere, inflamatie.
  • Frecvente: echimoze, prurit.
• Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
  • Foarte rare: bronhospasm.
• Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
  • Rare: urticarie.

Reactiile adverse au fost raportate spontan dupa punerea pe piata a Gardasil si nu sunt enumerate mai sus. Deoarece aceste reactii au fost raportate în mod voluntar de catre o populatie de marime incerta, nu este posibil ca frecventa acestora sa fie estimata într-un mod sigur sau sa fie stabilita, pentru toate evenimentele, o relatie de cauzalitate cu expunerea la vaccin.

• Tulburari hematologice si limfatice: limfadenopatie
• Tulburari ale sistemului imunitar: reactii de hipersensibilitate inclusiv reactii
• anafilactice/anafilactoide.
• Tulburari ale sistemului nervos: sindrom Guillain-Barré, ameteala, cefalee, sincopa.
• Tulburari gastro-intestinale: greata, varsaturi.
• Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: artralgie, mialgie.
• Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: astenie, oboseala, stare generala de rau.

Proprietati farmacologice

Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infectios adjuvant, preparat din particule asemanatoare virusului, înalt purificate (VLPs) ale proteinei majore L1 a capsidei HPV tipurile 6, 11, 16 si 18. VLPs nu contin ADN viral, ele nu pot infecta celulele si nu pot reproduce sau determina boala. HPV infecteaza doar oamenii, dar studiile cu papilomavirusuri analoage la animale sugereaza ca eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediata prin dezvoltarea unui raspuns imun umoral. HPV 16 si HPV 18 sunt estimate a fi responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical; 80% dintre cazurile de adenocarcinom in situ (AIS); 45-70% dintre cazurile de neoplazie cervicala intraepiteliala de grad înalt (CIN 2/3); 25% dintre cazurile de neoplazie cervicala intraepiteliala de grad scazut (CIN 1); aproximativ 70% dintre cazurile de neoplazie vulvara (VIN 2/3) si vaginala (VaIN 2/3) intraepiteliale de grad înalt determinate de HPV. HPV 6 si 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale si 10% dintre cazurile de neoplazie cervicala intraepiteliala de grad scazut (CIN 1). CIN 3 si AIS au fost acceptate ca precursori imediati ai cancerului cervical invaziv. Termenul "leziuni genitale precanceroase" corespunde neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (CIN 2/3), neoplaziei vulvare intraepiteliale de grad înalt (VIN 2/3) si neoplaziei vaginale intraepiteliale de grad înalt (VaIN 2/3).

Studii clinice

Eficacitatea vaccinului Gardasil a fost evaluata în 4 studii clinice, controlate cu placebo, dublu orb, randomizate, de faza II si III, care au inclus un total de 20541 femei cu vârsta cuprinsa între 16 si 26 ani, care au fost incluse în studiu si vaccinate, fara control prealabil pentru evidentierea prezentei infectiei cu HPV.

Rezumatul caracteristicilor produsului, EMEA: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/H-703-PI-ro.pdf

Raport european public de evaluare, EMEA: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/H-703-ro1.pdf

Licenta de aprobare, FDA: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/new01385.html

Informatii privind caracteristicile produsului, FDA: http://www.fda.gov/CBER/products/hpvmer060806qa.htm

Controverse privind eficacitatea si profilul de siguranta al vaccinului

Concluziile Judicial Watch cu privire la profilul de siguranta al vaccinului Gardasil

Pe 30 iunie 2008, grupul independent Judicial Watch a elaborat un raport despre efectele adverse ale vaccinului, dupa analiza datelor obtinute de la Merck:

• Gardasil este un vaccin cu actiune profilactica, preventiva, dar nu poate trata infectia preexistenta cu HPV. Nu este un vaccin anticancer sau un tratament pentru cancer.
• Gardasil este comercializat ca un vaccin care previne cancerul dar nu a fost evaluat potentialul sau de carcinogenicitate sau genotoxicitate.
• Gardasil nu este 100% eficient împotriva tuturor infectiilor cu HPV. El este conceput sa protejeze împotriva a doar 4 tulpini de HPV, cu toate ca exista peste 30 tulpini, dintre care cel putin 15 pot cauza cancer.
• Cu toate ca Gardasil este cel mai scump vaccin recomandat vreodata de FDA, eficacitatea sa pe termen lung este necunoscuta si ar putea fi foarte scurta, pe durata a 2-3 ani.
• În timpul studiilor clinice, a fost folosit un placebo care continea aluminiu. Aluminiul poate cauza leziuni celulare permanente si este un placebo reactiv, spre deosebire de substantele standard folosite ca placebo (solutii saline) .
• Gardasil se afla înca în fazele de testare, si nu va putea fi complet evaluat în ceea ce priveste siguranta administrarii sale decât în septembrie 2009. Raportarile VAERS arata ca au existat 18 decese dupa administrarea de Gardasil.

Sursa: http://www.judicialwatch.org/documents/2008/JWReportFDAhpvVaccineRecords.pdf

Raportari VAERS

În SUA, dupa introducerea unui medicament pe piata, CDC* si FDA** centralizeaza datele primite de la medicii care trateaza pacienti prin sistemul VAERS***.

Puteti consulta raportarile VAERS privind efectele adverse ale Gardasil aici.

Cele mai recente date privind rapotarile VAERS (8 iunie 2006-31 august 2008):

Sursa: http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm

• În ceea ce priveste siguranta vaccinului HPV: au fost desfasurate 7 studii clinice înainte de obtinerea licentei. Peste 21.000 fetite si femei cu vâsta cuprinsa între 9 si 26 ani au luat parte la aceste studii. De la lansarea pe piata, CDC si FDA au monitorizat îndeaproape siguranta administrarii vaccinului prin 3 sisteme de control: VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), VSD (The Vaccine Safety Datalink Project) si CISA (The Clinical Immunization Safety Assessment Network).
• Referitor la raportarile privind reactiile adverse: Pâna la 31 august 2008 au existat 10.326 raportari VAERS de reactii adverse, dupa folosirea vaccinului în SUA. Dintre acestea 94% sunt considerate a fi non-severe iar 6% efecte adverse severe. VAERS defineste ca non-severe efectele adverse care nu implica spitalizare, deces, handicap permanent sau afectiuni cu potential letal. Dintre acestea, au fost raportate: lesin, ameteli, durere si edem la locul injectarii (brat), cefalee, greata, febra. Prevenirea traumatismelor prin cadere cauzate de lesin sau ameteli se face prin mentinerea persoanei vaccinate în pozitie sezânda timp de 15 minute de la injectare. Efectele adverse severe raportate prin VAERS au fost sindrom Guillain-Barré (incidenta în populatia generala 1-2: 100.000 persoane, nu exista însa dovezi ca Gardasil ar creste riscul de sindrom Guillain-Barré), tromboze la nivel pulmonar, hepatic si în membrele inferioare (majoritatea pacientelor având însa factori de risc pentru evenimente trombotice - aflându-se sub tratament cu contraceptive orale) si decese (27 decese raportate în SUA).

* Center for Disease Control and Prevention

** Food and Drug Administration

*** Vaccine Adverse Event Reporting System

Facts: Gardasil si FDA

• În mod normal, un vaccin primeste aprobarea FDA cam dupa 10 luni de evaluari. Gardasil a primit licenta în doar 6 luni.
• În mai 2008, departamentul VRBPAC al FDA (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committe) atragea atentia ca Gardasil poate amplifica boala la persoanele care prezentau infectia cu tulpini de HPV la momentul vaccinarii.
• Sursa: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4222B3.pdf
• Compania farmaceutica Merck a cerut în 25 iunie 2008 extinderea recomandarii de vaccinare cu Gardasil si la femeile cu vârsta cuprinsa între 27 si 45 ani. FDA nu a dat însa unda verde cerintelor Merck. Compania producatoare a primit refuzul FDA si în privinta includerii altor tupini de HPV în vaccinul Gardasil.

Declaratie de presa EMEA (European Medicines Agency) privind siguranta Gardasil

Sursa: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/Gardasil_press_release.pdf

"Agentia europeana EMEA a primit rapoarte de deces ale unor femei care fusesera anterior vaccinate cu Gardasil, inclusiv doua raportari care se referau la decesul brusc si neasteptat a doua femei tinere din UE. Se estimeaza ca aproximativ 1.500.000 paciente au fost vaccinate în Europa cu Gardasil. Cele 2 cazuri semnalate în Europa au fost raportate în cadrul programului de monitorizare continua a sigurantei medicamentelor. Unul dintre cazuri a aparut în Austria si celalalt în Germania. În niciunul dintre cazuri nu a putut fi însa stabilita cauza exacta a decesului si nici relatia de cauzalitate dintre deces si administrarea Gardasil.

În baza dovezilor actuale, Comitetul EMEA privind produsele medicamentoase pentru uz uman formuleaza opinia ca beneficiile vaccinului Gardasil continua a depaseasca riscurile, nefiind necesare modificari ale informatiilor produsului.

EMEA va continua monitorizarea atenta a sigurantei utilizarii Gardasil, si, în cazul în care vor aparea noi informatii care pot avea impact asupra profilului risc-beneficiu, vor fi luate masurile adecvate."

Semne de întrebare privind vaccinarea anti-HPV

• chiar si fetitele de clasa a IV-a carora se face vaccinarea (si care nu si-au început viata sexuala) ar trebui testate pentru infectia cu HPV deoarece virusul se poate transmite si transplacentar, la nastere. Vaccinarea unei persoane infectate anterior cu HPV creste riscul de a dezvolta un cancer de col cu 44%.
• au fost raportate cazuri de pierderi de sarcina, chiar si daca femeia a ramas gravida la un interval de câteva saptamâni de la vaccinare. Evenimentul nu a fost pus însa în legatura directa cu vaccinarea, dar relatia dintre ele nu a fost nici infirmata.
• desi vaccinul a fost obtinut prin tehnici genetice si se adreseaza unui virus care cauzeaza o forma de cancer, nu au fost conduse studii privind potentialul de carcinogenicitate sau genotoxicitate
• producatorii nu au date referitor la perioada de timp cât dureaza imunitatea conferita de vaccinare
• studiul final privind profilul de siguranta se va finaliza abia în septembrie 2009
• HPV este doar cofactor în dezvoltarea cancerului cervical (alaturi de o viata sexuala dezordonata, fumatul, utilizarea contraceptivelor, stressul, poluarea), deci nu se poate spune cu siguranta ca vaccinarea confera protectie 100%
• vaccinul nu previne cancerul de col, ci previne infectia cu HPV tipurile 6, 11, 16 si 18. Statisticile arata ca aproximativ 80% dintre femei contacteaza la un moment dat virusul HPV, dar un procent extrem de mic (0,03-0,05%) dintre femei vor dezvolta cancer cervical, la 15-20 ani de la infectare si în conditiile persistentei acesteia. Asadar, din punct de vedere statistic, peste 99% dintre femei sunt protejate de dezvoltarea unui cancer cervical, chiar si în absenta vaccinarii.
• cancerul cervical poate fi cauzat de cel putin 15 tulpini de HPV, de aceea vaccinarea asigura o protectie de maxim 70%, reprezentând frecventa tulpinilor 16 si 18 în cauzarea cancerului de col.
• studiile privind interferarea cu fertilitatea au fost facute doar pe animale de laborator, chiar daca tulpinile împotriva carora protejeaza vaccinul sunt specific umane
• reactii adverse au fost raportate la 83% dintre persoanele vaccinate. Doar 17% nu au manifestate niciun fel de efecte secundare legate de administrarea vaccinului.
• excipientul polisorbat 80 din compozitia vaccinului a fost devedit experimental pe animale de laborator ca produce o maturizare anormala a organelor sexuale si duce la infertilitate. De asemenea, cantitatea de aluminiu din fiecare doza de vaccin poate duce la o acumulare de 675 mcg a metalului în organism, fapt ce ar putea avea consecinte asupra sistemului nervos central. Boratul de sodiu este o alta substanta considerata periculoasa de Institutul National pentru Sanatate al Americii.

Surse: www.fda.gov, www.wikipedia.org, www.hpv.com, www.nature.com, www.emea.europa.eu, www.forum.realitatea.net, www.asm.org,www.urmc.rochester.edu

Efectele adverse postmarketing ale Gardasil (raportate dupa punerea pe piata)

Surse: Prospect FDA, Prospect Merck

Urmatoarele efecte adverse au fost raportate spontan dupa punerea pe piata a Gardasil. Deoarece aceste reactii au fost raportate în mod voluntar de catre o populatie de marime incerta, nu este posibil ca frecventa acestora sa fie estimata într-un mod sigur sau sa fie stabilita, pentru toate evenimentele, o relatie de cauzalitate cu expunerea la vaccin.

• Tulburari hematologice si limfatice: anemie hemolitica autoimuna, limfadenopatie
• Tulburari gastro-intestinale: greata, varsaturi, pancreatita.
• Tulburari ale sistemului imunitar: reactii de hipersensibilitate inclusiv reactii anafilactice/anafilactoide, bronhospasm, urticarie, afectiuni autoimune.
• Tulburari ale sistemului nervos: sindrom Guillain-Barré, ameteala, cefalee, sincopa, paralizii, convulsii, mielita transversa.
• Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: artralgie, mialgie.
• Tulburari ale sistemului circulator: tromboza venoasa profunda, embolism pulmonar.
• Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: astenie, oboseala, stare generala de rau, deces.

Gardasil si alte vaccinuri sau medicamente

Comparatie intre vaccinul polio si vacciul HPV

• ambele vaccinuri sunt directionate împotriva infectarii virale
• virusul polio se transmite prin aer, apa sau mâncare, HPV se transmite prin contact sexual
• în cazul infectarii cu virusul polio 10% dintre cei infectati devin simptomatici, iar 1% dezvolta forma paralitica a bolii (paralizia membrelor inferioare, sau chiar a muschilor respiratori ce poate cauza moartea). În cazul infectarii cu HPV 90% dintre cei infectati se vindeca datorita sistemului imun propriu, iar doar 0,03-0,05% dintre femei vor dezvolta cancer cervical, la 15-20 ani de la infectare si în conditiile persistentei acesteia.
• în anii 1950 se înregistrau în jur de 20 miii de noi cazuri de poliomielita pe an in SUA, mai ales în rândul copiilor în jurul vârstei de 2 ani a caror protectie data de anticorpii anti polio din laptele mamar se reducea. Paradoxal, dupa ce instalatiile sanitare s-au îmbunatatit, copii nu mai erau expusi virusului la vârsta când erau protejati de anticorpii din laptele mamar pentru ca apoi sa-si producs proprii anticorpi.
• cu ajutorul asociatiei nonguvernamentale "March of Dimes" fondata de Franklin Delano Roosevelt (singurul presedinte american pe timpul a trei mandate) si al Dr. Jonas Salk s-au început cercetarile pentru un vaccin anti polio
• în perioada 22-23 mai 2008, doamna Madeleine Albright, fost Secretar de Stat american, a vizitat România, participând la o serie de întâlniri cu oficialitatile, dar si cu lideri de opinie din domeniul medical. Principalul obiectiv al acestor discutii a fost prevenirea cancerului de col uterin, prin vaccinare. Ciudat este ca doamna Madeleine Albright nu a adus în discutie problema copiilor infectati cu virusul HIV din Romania (peste 11.500) care nu pot suporta întotdeauna costurile tratamentului
• testele clinice: între 1954 si 1955 a fost testat vaccinul polio realizat de Dr. Jonas Salk pe un numar de 1,8 milioane de copii (numiti "pionierii polio" ), vaccinul HPV a beneficiat doar de testarea a doar21 mii de fetite si femei
• în urma vaccinarii din anul 1955 s-au raportat 10 morti si 260 de cazuri de poliomielita, drept consecinta vaccinul a fost corectat, iar de atunci, o data cu noile metode de cercetare, se foloseste o versiune îmbunatatita si foarte eficace a vaccinului.
• în 2005 s-au sarbatorit 50 de ani de la prima imunizare cu vaccinul anti polio, iar de atunci mai exista doar câteva zone endemice în Africa si Orientul Mijlociu care se confrunta cu poliomielita, în restul lumii infectia cu polio fiind un caz rar si izolat.

Gardasil, noul Vioxx?

Vioxx, un medicament produs de Merck, retras de pe piata din 2002

Vioxx, un antiinflamator de ultima generatie lansat de Merck în 1999, a fost retras de pe piata în 2002, în urma raportarii unor efecte adverse severe atribuite medicamentului. Vioxx, la fel ca si Gardasil, a fost aprobat foarte rapid de FDA, fara ca studiile de siguranta sa fie complete. Considerat un medicament minune în 1999, care urma sa aline durerea multor pacienti, Vioxx a fost brusc retras de pe piata în 2002 ca urmare a riscului crescut de evenimente cardiovasculare (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale) pe care le cauzeaza. În doar 3 ani, au fost raportate aproximativ 150.000 reactii adverse dupa utilizarea Vioxx, dintre care 28.000 infarcte de miocard si decese.