Index articole
Virusurile Papilloma au fost descoperite în anul 1933, dupa izolarea lor pe soareci.
Ce este HPV?
Virusurile Papilloma umane (HPV) fac parte fin familia Papovaviridae, alaturi de virusul Polyoma (virus al rozatoarelor) si virusul simian vacuolizant (SV40). Papovavirusurile sunt virusuri cu genom ADNds mic (8kb). HPV reprezinta o clasa de virusuri care afecteaza pielea si mucoasele organismului uman. Au fost descoperite aproximativ 130 de tipuri HPV, unele fiind implicate în aparitia verucilor sau cancerelor, iar altele nefiind asociate cu manifestari clinice. Dintre cele 130 de tipuri cunoscute, 30-40 se transmit prin contact sexual, producând infectii la nivelul regiunii anogenitale. Virionii produsi în straturile epiteliale superioare au un diametru de aproximativ 55nm si sunt compusi din 72 de capsomere, aranjate într-o structura icosaedrica.
Virusurile Papilloma pot supravietui pe o perioada îndelungata de timp (luni) la temperaturi scazute, în absenta gazdei. Pacientii sub tratament imunosupresiv sau cu un deficit al imunitatii celulare (inclusiv infectie HIV) sunt predispusi la dezvoltarea infectiilor cu HPV.
Care sunt genotipurile HPV implicate în aparitia cancerului?
Tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 si 68 sunt asociate cu un risc înalt de aparitie a cancerelor de col uterin, anale, vulvare si peniene. Dintre tipurile HPV izolate de la nivelul tractului genital, HPV 16 este responsabil de 50% din cancerele cervicale iar celelate 3 genotipuri (18, 31, 45) dau împreuna alte 30%.
Cum s-a descoperit asocierea infectiei HPV cu cancerul de col uterin?
La doi ani dupa descoperirea HPV, cercetatorii au observat ca infectia virala a fost asociata cu progresia unor tumori maligne. Primele date depre cancerele cu celule scuamoase asociate infectiei HPV au fost publicate în anul 1956.
În ce fel este implicat HPV în aparitia neoplaziilor?
Papovavirusurile interactioneaza cu celuele gazdei în 2 moduri independente: în celulele permisive are loc infectia litica cu producerea de virioni; în celuelele nepermisive infectia este persistenta si duce la transformare maligna. HPV infecteaza stratul bazal al epidermului prin solutii de continuitate. Infectia productiva se produce doar în cazul în care celulele din stratul bazal se matureaza, transformându-se în keratinocite. În cazul lipsei diferentierii, infectia este non-productiva si conduce la transformare maligna. Patrunderea virionilor în stratul bazal epitelial se face prin endocitoza mediata de clatrina sau caveolina, în functie de genotipul viral. Dupa intrarea în celula, genomul viral este transportat în nucleu si replicat într-un numar de câteva sute de copii. Cascada de transcriptie urmeaza programul diferentierii celulare. Când ADN-ul viral a ajuns în nucleul celulei gazda, numerosi factori de transcriptie interactioneaza cu LCR (long control region) declansând trascriptia si supraexprimarea celor doua gene virale E6 si E7. Oncogenele virale E6 si E7 ("early") modifica ciclul celular în asa fel încât diferentierea celulelor gazda în keratinocite este stopata pentru amplificarea replicarii genomului viral si expresia genelor pentru proteinele tardive. La nivelul celulelor bazale sunt detectate doar proteinele timpurii. Proteinele tardive si asamblarea virionilor maturi, infectanti însotesc procesul de keratinizare. E6 si E7 interactioneaza cu unele protooncogene (cellular tumor supressor genes), anihilându-le. E6 se cupleaza cu E6 AP (associated protein), care are o activitate de ubiquitin ligaza si ubiquitineaza protoncogena p53, conducând la degradarea proteozomala a acesteia si inhibând astfel apoptoza via p53. Proteina p53 previne cresterea celulara în cazul unei leziuni ADN, în special prin domeniul BAX care blocheaza efectele anti-apoptotice ale receptorului mitocondrial BCL-2, dar si prin up-reglarea proteinei p21, care blocheaza formarea complexului Ciclina D/Cdk1, astfel prevenind fosoforilarea pRB si oprind progresia ciclului celular prin prevenirea activarii E2F. E7 este o serinproteina ce se leaga de pRb (proteina retinoblastom), cu eliberarea factorului de transcriptie E2F. Proteina retinoblastom constituie o bariera pentru cresterea celulara prea rapida sau pentru raspunsul la factorii de crestere. E7 are efect inhibitor si asupra p53 si p21. Concomitent cu exprimarea protoncogenelor E6 si E7 sunt exprimate si genele virale E1 si E2, implicate în reglarea transcriptiei si translatiei ADN-ului viral. În cazul genotipurilor virale cu localizare genitala, E2 represeaza transcriptia timpurie, prin interactionarea cu situsuri specifice ale LCR. Dupa interactiunea proteinelor E1 si E2, replicarea genomului viral se face la nivele scazute (20 copii/celula), spre deosebire de replicarea din celulele diferentiate (peste 100 copii/celula). Folosirea unor secvente oligonucleotidice ARN antisens corespunzatoare genelor E6 si E7 a dus la inhibarea progresiei infectiei HPV si la reducerea cresterii celulelor canceroase.
În straturile superioare ale epiteliului, genele L1 si L2 pentru proteinele tardive sunt supuse proceselor de transcriptie si translatie, servind ca proteine structurale encapsidarii. L1 si L2 sunt genele pentru proteinele caspidare majora, respectiv minora. L1 reprezinta cea mai conservata regiune a genomului viral.
În afara cancerului de col, HPV mai este implicat în aparitia altor tipuri de cancere?
S-a demonstrat ca unele tipuri de HPV, în special tipul 16 este asociat cu aparitia carcinomului scuamos orofaringian, o forma de cancer al capului si gâtului. HPV cu transmitere sexuala au fost implicate de asemenea într-un mare procent de aparitie a cancerelor anale, cancerelor cavitatii bucale si orofaringelui. Localizarea infectiei cu HPV din zona faringelui creste riscul cancerelor orale la nefumatori. Practicarea sexului anal si oral cu parteneri infectati cu HPV creste riscul aparitiei acestor tipuri de cancere.
În unele familii exista o predispozitie genetica cu transmitere autozomal recesiva care determina formarea unor negi diseminati - epidermodyspasia verruciformis si un risc mare de evolutie maligna. Aparitia tumorilor maligne cutanate este asociata cu expunerea la soare sau cu traumatismele. Studiile efectuate arata o legatura dintre infectia HPV si cancerele peniene si anale, riscul cancerelor anale fiind peste 10 ori mai mare la homosexuali si bisexuali, fata de persoanele heterosexuale.