Hiperplazia endometrial? reprezint? un diagnostic histopatologic caracterizat de proliferarea glandelor endometriale cu cre?terea raportului glande/strom? peste limita normal?.

Proliferarea glandulară variază în mărime şi dimensiune şi poate prezenta atipii citologice, care pot progresa sau coexista cu cancerul endometrial. Hiperplazia endometrială este consecinţa stimulării estrogenice cronice care nu este contrabalansată de efectele porgesteronului.

Endometrul reprezintă ţesutul care căptuşeşte peretele intern al cavităţii uterine. Endometrul prezintă 2 straturi: bazal şi funcţional. Stratul funcţional suferă modificări corelate cu ciclul menstrual: creşte şi se îngroaşă lunar, pregătind cavitatea uterină pentru o eventuală sarcină. Dacă fecundaţia nu s-a produs, stratul funcţional al endometrului se elimină la menstruaţie. Modificările ţesutului endometrial sunt sub influenţa hormonilor feminini (estrogenii şi progesteronul). Estrogenii stimulează creşterea endometrială, iar progesteronul o menţine şi controlează. Hiperplazia endometrială reprezintă creşterea în grosime a endometrului peste 5 mm. Ea poate cuprinde întreaga cavitate uterină sau se poate localiza izolat.

Cauze

Riscul apariţiei hiperplaziei endometriale este mai mare la femeile obeze, diabetice, care suferă de sindromul ovarelor polichistice, la cele cu menstre neregulate sau cu amenoree, în primii ani dinainte şi după instalarea menopauzei, în cazul terapiei de substituţie estrogenică fără progesteron (în lipsa histerectomiei) sau în cazul tumorilor secretante de estrogeni (tumorile cu celule granuloase).

Expunerea endometrului la o stimulare estrogenică de lungă durată necontrabalansată de progesteron duce la hiperplazierea acestuia. Efectul se pare că este dependent de timp şi doza de estrogeni.

• Estrogenii de origine endogenă. Cea mai frecventă situaţie în care estrogenii endogeni nu sunt contracaraţi de progesteron este anovulaţia cronică, ce poate fi însoţită de secreţia ovariană continuă de estradiol şi conversia androstendionului şi testosteronului la estronă şi estradiol de către aromataza din adipocite. Anovulaţia cronică este caracteristica sindromului ovarelor polichistice şi perioadei de tranziţie spre menopauză. Secreţia anormală de estradiol de către o tumoră ovariană (tumoră cu celule granuloase) poate evolua cu hiperplazie endometrială. Femeile obeze au nivele mari de estrogeni, datorită conversiei crescute a androstendionului la estronă şi aromatizării androgenilor la estradiol, procese care se petrec la nivelul ţesutului adipos periferic. Femeile obeze au nivele circulante mici de SHBG (sex hormone binding globulin, proteina care transportă hormonii sexuali), cu o capacitate mică de legare şi nivele mari de estrogeni liberi circulanţi.
• Estrogenii de origine exogenă. Apariţia hiperplaziei endometriale după terapia sistemică cu hormoni estrogeni fără asocierea cu un progesteron sintetic a fost demonstrată în studii clinice randomizate: terapia estrogenică necombinată cu progesteron sintetic pe durata a 1-2 ani creşte semnificativ riscul apariţiei hiperplaziei endometriale, acest risc fiind dependent de doza şi durata tratamentului; terapia combinată continuă nu modifică riscul de apariţie a hiperplaziei endometriale; terapia combinată ciclică pe durata a peste 2 ani creşte semnificativ riscul apariţiei hiperplaziei endometriale (trialul PEPI – Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention). Pe baza acestor date, se recomandă ca terapia de susbtituţie estrogenică după menopauză la femeile nehisterectomizate să se facă în combinaţie cu un porgesteron sintetic, pentru a diminua riscul apariţiei hiperplaziei endometriale.
• Terapia estrogenică locală (vaginală). Societatea Nord-Americană de Menopauză nu recomandă asocierea unui progesteron când se administrează local doze mici de estrogeni pentru atrofia vaginală.

Patogenie

Estrogenii au efect mitogen, demonstrat prin afectarea expresiei anumitor gene, cu alterarea reglării semnalelor celulare implicate în dezvoltarea hiperplaziei endometriale.

Clasificare

Ca alte modificări hiperplazice, în stadiu iniţial hiperplazia endometrială reprezintă un răspuns fiziologic de adaptare a ţesutului endometrial la stimularea estrogenică. Celulele glandulare ale unui endometru hiperplaziat suferă modificări pe parcursul timpului, fiind predispuse la transformări maligne. Unele subtipuri histopatologice ale hiperplaziei endometriale pot fi recunoscute la examenul anatomopatologic, recunoaştere acestora fiind importantă deoarece implicaţiile prognostice şi terapeutice sunt diferite în funcţie de subtip. Clasificarea hiperplaziei endometriale a OMS se bazează pe doi factori: patternul glandular/stromal, care poate fi simplu sau complex şi prezenţa sau absenţa atipiilor nucleare. Astfel există hiperplazie adenomatoasă simplă, adenomatoasă atipică și glandulo-chistică. Clasificarea are importanţă deoarece se corelează cu riscul de transformare malignă.

• Hiperplazia endometrială (simplă sau complexă) fără atipii. În cazul hiperplaziei endometriale simple, glandele prezintă dilataţii chistice, iar mitozele celulelor glandulare pot sau nu să fie prezente. Forma complexă se caracterizează printr-o mare proliferare glandulară şi stromă puţină. Ca şi în cazul hiperplaziei simple, mitozele pot să fie prezente sau pot lipsi. Raportul glande/stromă este considerent mai mare în forma complexă faţă de cea simplă.
• Hiperplazia endometrială cu atipii nucleare. Poate fi simplă sau complexă. Se caracterizează prin prezenţa de atipii ale celulelor glandulare, stratificări celulare, pierderea polarităţii nucleului, creşterea raportului nucleu/citoplasmă şi creşterea activităţii mitotice. Aceste caracteristici sunt similare celor observate la celulele canceroase, dar în cazul hiperlaziei endometriale cu atipii nu există invazia în ţesutul conjunctiv, o caracteristică a malignităţii.

Riscul de transformare malignă (evoluție spre cancer)

Femeile diagnosticate cu hiperplazie endometrială simplă fără atipii prezintă cel mai scăzut risc de a dezvolta carcinom endometrial, în timp ce prezenţa atipiilor este asociată cu cel mai mare risc de transformare malignă. În cazul formei de hiperplazie fără atipii riscul transformării canceroase este de 1,6%, iar în cazul formei atipice riscul este de 22%. Perioada de timp scursă de la diagnosticul hiperplaziei endometriale până la apariţia transformării maligne nu este bine cunoscută. Un studiu caz-control a raportat că media timpului scurs până la diagnosticul de cancer a fost de 6 ani la femei, indiferent de forma de hiperplazie endometrială diagnosticată.

Diagnostic

Suspiciunea acestei afecţiuni apare la orice femeie care se prezintă cu sângerări anormale (abundente, prelungite, frecvente), menstre neregulate şi în cazul prezenţei de celule glandulare cu atipii la examenul Papanicolau. Sângerările neregulate la femeile din perioada de tranziţie spre menopauză  şi sângerările la femeile intrate la menopauză reprezintă semnul clinic cel mai caracteristic al transformărilor endometriale. În majoritatea cazurilor, aceste transformări au caracteristici benigne, dar necesită evaluări suplimentare.

Ecografia vaginală este utilă în observarea ţesutului endometrial şi măsurarea grosimii acestuia.

Diagnosticul de certitudine se stabileşte doar pe baza examenului histopatologic, efectuat pe o piesă de biopsie endometrială. Recoltarea biopsiei se poate face după dilataţie şi chiuretaj, dar şi cu ajutorul unui histeroscop. Histeroscopul este util şi pentru vizualizarea ţesutului endometrial.

Tratament

În majoritatea cazurilor, hiperplazia endometrială poate fi tratată uşor, cu intervenţii terapeutice minime. Cu cât afecţiunea este diagnosticată mai precoce, cu atât prognosticul este mai favorabil. Tratamentul trebuie individualizat pentru fiecare femeie în parte şi poate include terapie medicamentoasă hormonală până la histerectomie.

Scopul tratamentului hiperplaziei endometriale simple sau complexe fără atipii nucleare este de a controla sângerările uterine anormale, acestea reprezentând manifestarea cea mai frecventă a bolii, şi a preveni transformarea malignă, în ciuda riscului mic pe care îl asociază.

Hiperplazia endometrială cu atipii necesită tratament, dar datorită riscului mare de transformare malignă, acesta va fi de cele mai multe ori chirurgical.

Cel mai eficient tratament medical în hiperplazia endometrială îl reprezintă administrarea de progesteron natural sau progestine sintetice. Acestea reduc gradul hiperplaziei prin activarea receptorilor progesteronici, cu decidualizare stromală şi subţiere ulterioară a endometrului. Expunerea la progestine scade numărul de receptori pentru estrogeni şi progesteron şi activează enzimele hidroxilaze care convertesc estradiolul la un metabolit mai puţin activ, estronă. Cea mai bună rată de răspuns la progestine a fost observată la femeile cu hiperplazie endometrială fără atipii, sub terapie progesteronică pentru cel punţin 12-14 zile pe lună. Tipul progestinului, doza şi durata tratamentului variază în funcţie de prezenţa sau absenţa atipiilor şi de instalarea sau nu a menopauzei. Forma bolii (simplă sau complexă) nu reprezintă un factor de decizie în stabilirea tratamentului potrivit. Dacă s-a obţinut regresia hiperplaziei sub progestine, recurenţa poate fi prevenită prin administrarea de terapie progesteronică de prevenţie.

Femei de vârstă fertilă. În cazul hiperplaziei endometriale fără atipii se recomandă administrarea unui tratament cu progesteron natural micronizat sau progestine (medroxiprogesteron acetat, sistem intrauterin Mirena cu levonorgestrel), urmată de rebiopsierea endometrului pentru stabilirea regresiei hiperplaziei. Dacă se stabileşte prezenţa hiperplaziei endometriale atipică, la femei care doresc să-şi menţină fertilitatea, se recomandă tratamentul oral cu megestrol acetat (Megace) sau inserţia sistemului intrauterin Mirena. Biopsia endometrială va trebui repetată la 3 luni de la iniţierea tratamentului. Dacă modificările histologice persistă se recomandă creşterea dozei de progestine. În cazul eşecului terapiei progesteronice, se poate practica ablaţia endometrială (sistemul Novasure) sau rezecţia transcervicală a endometrului. La femeile care nu-şi mai doresc copii în viitor şi la cele care nu pot fi compliante la terapia medicamentoasă, tratamentul de elecţie în cazul hiperplaziei endometriale atipice este histerectomia.

Dacă biopsia de control a evidenţiat regresia hiperplaziei, se recomandă continuarea terapiei progesteronice cu megestrol acetat, medroxiprogesteron, contraceptive orale sau sistem intrauterin Mirena. Biospia endometrială trebuie repetată la 6-12 luni, până la normalizarea menstrelor.

Femeile la menopauză. În cazul hiperplaziei endometriale fără atipii, după excluderea unei tumori ovariene/adrenale şi a terapiei de substituţie, se va institui tratament medicamentos cu medroxiprogesteron acetat. Dacă biopsia de control evidenţiază hiperplazie endometrială persistentă fără atipii şi pacienta continuă să prezinte sângerări, se va lua în consideraţiei efectuarea histerectomiei. Dacă pacienta refuză histerectomia, se va continua tratamentul progesteronic cu biopsii de control la fiecare 6-12 luni. Un procent important dintre femeile cu hiperplazie endometrială neasociată terapiei de substituţie estrogenică sau unei tumori ovariene sunt obeze, de aceea acestea trebuie încurajate să slăbească.

În cazul femeilor sub terapie de substituţie hormonlă diagnosticate cu hiperplazie endometrială, se va întrerupe tratamentul de susbtituţie şi se va administra medroxiprogesteron acetat.

După menopauză, la femeile diagnosticate cu hiperplazie endometrială atipică, tratamentul de elecţie este chirurgical – histerectomie cu examen anatomopatologic extemporaneu, pentru excluderea cancerului endometrial. Dacă pacienta refuză histerectomia, cancerul endometrial fiind exclus prin biopsie, celelalte opţiuni de tratament sunt reprezentate de terapia orală cu megestrol acetat sau sistemul Mirena. Biopsia endometrială de control trebuie efectuată la 3 luni de la iniţierea terapiei progesteronice.

Alte opţiuni de tratament

• Analogi de Gn-RH (Gonadotropin-releasing hormone) cum este triptorelinul – induc statusul de post-menopauză. S-a dovedit că sunt eficienţi doar în cazul hiperplaziei endometriale fără atipii.
• Danazolul – are eficienţă mare, dar şi efecte adverse importante.
• Sângerare abundentă. În cazul hipermenoreei sau menoragiilor, pentru a diminua sângerarea se poate adminisra acid tranexamic. Acesta se poate asocia şi cu efecte adverse: ameţeală datorită hipotensiunii arteriale, tulburări vizuale (afectări ale vederii colorate şi pierderea acuităţii vizuale), afectări retiniene. Dacă apar tulburări vizuale, tratamentul cu acid tranexamic va trebui întrerupt.
• Anemie feriprivă. La femeile cu hiperplazie endometrială, analizele de laorator pot evidenţia o anemie feriprivă, pentru care este necesară suplimentarea cu fier. Suplimentarea cu fier a organismului se poate face prin administrare de gluconat sau sulfat feros sau prin ingestia de alimente bogate în fier (ouă, spanac, ficat, fructe uscate, urzici). Pentru o absorţie bună, fierul necesită prezenţa vitaminei D, deci consumul de alimente bogate în vitamina C (suc de protocale, broccoli, grapefruit, lămâi, kiwi, mango, caise, roşii, cartofi, varză) este de asemenea recomandat. Dacă anemia nu se rezolvă cu suplimente din fier şi modificări dietetice, pot fi necesare administrarea injectabilă de preparate cu fier şi transfuzii sangvine.

Indicaţii de screening

Screeningul pentru hiperplazia endometrială ar trebui să se facă la următoarele categorii de femei:

• Femeile sub tratament cu tamoxifen (SERM – modulator selectiv de receptori estrogenici) – mai ales la cele simptomatice (sângerări vaginale anormale). În cazul depistării unei hiperplazii endometriale, aceste femei nu au indicaţie de tratament progesteronic, ci de histerectomie.
• Femeile cu sindrom Lynch (cancer colorectal nonpolipozic ereditar) – prezintă un risc major de dezvoltare a cancerului endometrial

În populaţia feminină generală  screeningul hiperplaziei endometriale nu este recomandat la femeile asimptomatice fără istoric familial de neoplazii. Biopsia endometrială este indicată în cazul sângerărilor uterine anormale sau prezenţei de celule glandulare atipice la citologia vaginală Babeş Papanicolau. Prezenţa de celule endometriale la citologia vaginală după vârsta de 40 de ani este frecventă şi este rar asociată cu o patologie uterină, nenecesitând urmăriri ulterioare.

Prevenţia apariţiei hiperplaziei endometriale

Prevenirea hiperplaziei endometriale se recomandă la femeile cu nivele mari de hormoni estrogeni de origine endogenă (tumori, sindromul ovarelor polichistice) şi constă în administrarea de pilule contraceptive, progesteron natural micronizat (Utrogestan) sau progestine (medroxiprogesteron acetat, noretindron acetat, Mirena – levonorgestrel). Scăderea riscului de apariţie a hiperplaziei endometriale şi a cancerului endometrial la femeile su tratament estrogenic de substituţie poate fi obţinută prin terapia concomitentă cu progestine.