HPV si cancerul de col uterin - Vaccinul Gardasil

Gardasil este un vaccin indicat pentru prevenirea leziunilor genitale precanceroase (cervicale, vulvare si vaginale), cancerului cervical si a verucilor genitale externe (condyloma acuminata) determinate de Papilomavirusurile umane (HPV), tipurile 6, 11, 16 si 18. Indicatia se bazeaza pe demonstrarea eficacitatii administrarii Gardasil la femeile adulte cu vârsta cuprinsa între 16 si 26 ani si pe demonstrarea imunogenicitatii Gardasil la copii si adolescenti cu vârsta cuprinsa între 9 si 15 ani. Nu s-a evaluat eficacitatea protectiei vaccinului la barbati.

Doze si mod de administrare

Secventa primara de vaccinare consta din 3 doze separate de 0,5 ml, administrate la 0, 2 si 6 luni. Daca este necesara o schema alternativa de vaccinare, a doua doza trebuie administrata la cel putin o luna dupa prima doza, iar cea de-a treia doza trebuie administrata la cel putin 3 luni dupa cea de-a doua doza. Toate cele 3 doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an. Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel. Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculara. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoida a bratului sau în regiunea antero-laterala superioara a coapsei.

Compozitia vaccinului

1 doza (0,5 ml) contine aproximativ: *, ** Papilomavirus uman tip 6, proteina L1 20 micrograme, *, **Papilomavirus uman tip 11, proteina L1 40 micrograme, *, **Papilomavirus uman tip 16, proteina L1 40 micrograme, *, **Papilomavirus uman tip 18, proteina L1 20 micrograme.

Excipienti: Clorura de sodiu, L-histidina, Polisorbat 80, Borat de sodiu, Apa pentru preparate injectabile, *proteina L1, sub forma de particule asemanatoare virusului, produsa pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)) prin tehnologie ADN recombinant.

**adsorbit pe sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant (225 micrograme Al).

Contraindicatii

Este contraindicata administrarea la persoanele cu hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti. La persoanele care prezinta simptome sugestive de hipersensibilitate dupa administrarea unei doze de Gardasil nu trebuie sa se administreze ulterior alte doze de Gardasil. Administrarea de Gardasil trebuie amânata la subiectii cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezenta unei infectii minore, cum ar fi infectia usoara a tractului respirator superior sau febra mica, nu constituie o contraindicatie pentru imunizare.

Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Ca si în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie sa fie întotdeauna disponibil tratament medical adecvat pentru eventualitatea aparitiei de reactii anafilactice rare care apar dupa administrarea vaccinului. Sincopa (lesinul) poate sa apara în urma oricarei vaccinari, în special la adolescenti si adulti tineri. Sincopa, însotita uneori de cadere, a aparut dupa vaccinarea cu Gardasil. Prin urmare, persoanele vaccinate trebuie urmarite cu atentie pe o perioada de aproximativ 15 minute dupa administrarea Gardasil.

Durata perioadei de protectie nu se cunoaste în prezent. Eficacitatea protectiei de durata s-a observat timp de 4,5 ani dupa completarea seriei de 3 doze. Studii de urmarire pe termen lung sunt în curs de desfasurare

Sarcina si alaptarea

La femeile gravide nu s-au efectuat studii specifice cu vaccinul. Cu toate acestea, în perioada programului de dezvoltare clinica, la 2832 femei (vaccinate = 1396, comparativ cu placebo = 1436) s-au raportat cel putin o sarcina. Global, proportiile sarcinilor cu o reactie adversa au fost comparabile la subiectii la care s-a administrat Gardasil comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pentru sarcinile estimate ca au aparut în 30 zile de la vaccinare, s-au observat 5 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat Gardasil, comparativ cu 0 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat placebo. Dimpotriva, la sarcinile care au aparut în mai mult de 30 zile de la vaccinare, s-au observat 20 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat Gardasil, comparativ cu 22 cazuri de anomalii congenitale în grupul la care s-a administrat placebo. Tipurile de anomalii observate au fost similare cu cele observate în general, la femeile gravide cu vârsta cuprinsa între 16 si 26 ani. Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionale/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale.

Reactii adverse

În 5 studii clinice (4 dintre ele controlate cu placebo), subiectilor li s-a administrat Gardasil sau placebo, în ziua includerii în studiu si la aproximativ 2 si 6 luni dupa aceea. Putini subiecti (0,2 %) au renuntat din cauza reactiilor adverse. Siguranta a fost evaluata fie la nivelul întregii populatii din studiu (4 studii), fie în cadrul unui grup predeterminat (un studiu) din populatia de studiu, folosind fisa de vaccinare (FV) cu supraveghere timp de 14 zile dupa fiecare injectare cu Gardasil sau cu placebo.

La 6160 subiecti care au fost monitorizati cu ajutorul FV cu supraveghere (5088 subiecti de sex feminin, cu vârsta cuprinsa între 9 si 26 ani si 1072 subiecti de sex masculin, cu vârsta cuprinsa între 9 si 15 ani la includerea în studiu) s-a administrat Gardasil si la 4064 subiecti s-a administrat placebo.

La subiectii la care s-a administrat Gardasil s-au observat urmatoarele reactii adverse determinate de vaccin, cu o frecventa de cel putin 1 %, si, de asemenea, cu o frecventa mai mare decât cea observata la subiectii la care s-a administrat placebo. Ele sunt clasificate din punct de vedere al frecventei folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (=1/10); frecvente (=1/100, <1/10); mai putin frecvente (=1/1000, <1/100); rare (=1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) inclusiv cazuri izolate.

• Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
  • Foarte frecvente: febra, eritem, durere, inflamatie.
  • Frecvente: echimoze, prurit.
• Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
  • Foarte rare: bronhospasm.
• Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
  • Rare: urticarie.

Reactiile adverse au fost raportate spontan dupa punerea pe piata a Gardasil si nu sunt enumerate mai sus. Deoarece aceste reactii au fost raportate în mod voluntar de catre o populatie de marime incerta, nu este posibil ca frecventa acestora sa fie estimata într-un mod sigur sau sa fie stabilita, pentru toate evenimentele, o relatie de cauzalitate cu expunerea la vaccin.

• Tulburari hematologice si limfatice: limfadenopatie
• Tulburari ale sistemului imunitar: reactii de hipersensibilitate inclusiv reactii
• anafilactice/anafilactoide.
• Tulburari ale sistemului nervos: sindrom Guillain-Barré, ameteala, cefalee, sincopa.
• Tulburari gastro-intestinale: greata, varsaturi.
• Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: artralgie, mialgie.
• Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: astenie, oboseala, stare generala de rau.

Proprietati farmacologice

Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infectios adjuvant, preparat din particule asemanatoare virusului, înalt purificate (VLPs) ale proteinei majore L1 a capsidei HPV tipurile 6, 11, 16 si 18. VLPs nu contin ADN viral, ele nu pot infecta celulele si nu pot reproduce sau determina boala. HPV infecteaza doar oamenii, dar studiile cu papilomavirusuri analoage la animale sugereaza ca eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediata prin dezvoltarea unui raspuns imun umoral. HPV 16 si HPV 18 sunt estimate a fi responsabile de aproximativ 70% dintre cazurile de cancer cervical; 80% dintre cazurile de adenocarcinom in situ (AIS); 45-70% dintre cazurile de neoplazie cervicala intraepiteliala de grad înalt (CIN 2/3); 25% dintre cazurile de neoplazie cervicala intraepiteliala de grad scazut (CIN 1); aproximativ 70% dintre cazurile de neoplazie vulvara (VIN 2/3) si vaginala (VaIN 2/3) intraepiteliale de grad înalt determinate de HPV. HPV 6 si 11 sunt responsabile de aproximativ 90% dintre cazurile de veruci genitale si 10% dintre cazurile de neoplazie cervicala intraepiteliala de grad scazut (CIN 1). CIN 3 si AIS au fost acceptate ca precursori imediati ai cancerului cervical invaziv. Termenul "leziuni genitale precanceroase" corespunde neoplaziei cervicale intraepiteliale de grad înalt (CIN 2/3), neoplaziei vulvare intraepiteliale de grad înalt (VIN 2/3) si neoplaziei vaginale intraepiteliale de grad înalt (VaIN 2/3).

Studii clinice

Eficacitatea vaccinului Gardasil a fost evaluata în 4 studii clinice, controlate cu placebo, dublu orb, randomizate, de faza II si III, care au inclus un total de 20541 femei cu vârsta cuprinsa între 16 si 26 ani, care au fost incluse în studiu si vaccinate, fara control prealabil pentru evidentierea prezentei infectiei cu HPV.

Rezumatul caracteristicilor produsului, EMEA: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/H-703-PI-ro.pdf

Raport european public de evaluare, EMEA: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/H-703-ro1.pdf

Licenta de aprobare, FDA: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/new01385.html

Informatii privind caracteristicile produsului, FDA: http://www.fda.gov/CBER/products/hpvmer060806qa.htm