Anticoagularea în sarcină

Particularitatea anticoagul?rii în sarcin? este reprezentat? de posibilit??ile terapeutice restrânse la anticoagulantele injectabile (heparin? nefrac?ionat?, pharm heparin? cu greutate molecular? mic?), buy fiind cunoscut c? cele orale – deriva?ii cumarinici (warfarin?, acenocumarol) au efecte teratogene.

Sarcina asociază un status de hipercoagulabilitate sangvină, care este un mecanism adaptativ pentru prevenirea evenimentelor hemoragice (intrapartum, care se pot solda cu pierderea sarcinii, sau postpartum, care este o complicație severă după naștere). Riscul apariției unui tromboembolism venos este mai mare la gravidele peste 35 ani și la multiparele cu peste 4 sarcini purtate.

Tratamentul anticoagulant în sarcină este indicat pacientelor cu un episod de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă sau tromboembolism pulmonar), cu proteză valvulară, cu lupus eritematos sistemic și istoric de avorturi spontane, sau cu patologie asociată care predispune la formarea de trombi (fibrilație atrială). Obiectivul tratamentului este reprezentat de asigurarea unei anticoagulări terapeutice la mamă în condițiile unui risc fetal minim.

Importanța problemei rezidă din faptul că tromboza venoasă profundă este cea de-a doua cauză de deces matern (după hemoragie) în țările dezvoltate.

Statusul procoagulant în sarcină

Gravidele au un risc de 5 ori mai mare de tromboembolism venos decât non-gravidele, din cauze fiziologice, mecanice și uneori iatrogene:
gravidele au concentrații crescute de factori I, VII, VIII, IX și X, activitate fibrinolitică scăzută (datorită creșterii PAI-1 și PAI-2; PAI-2, plasminogen activator inhibitor-2, este sintetizat de placentă), activare plachetară intensificată, concentrații progresiv crescânde de antitrombină III și scăzânde de proteină S – toate acestea crează un status procoagulant care favorizează formarea de cheaguri de sânge (trombi). Aceste modificări ale echilibrului hemostază-fibrinoliză protejează de apariția hemoragiilor, dar conferă un risc crescut de tromboembolism venos pe durata sarcinii și în perioada post-partum.
uterul gravid comprimă vena cavă inferioară și limitează drenajul venos dinspre membrele inferioare, ducând la stază venoasă; în plus, imobilizarea prelungită sub forma repausului la pat (recomandată adesea pentru complicații obstetricale de tipul hipertensiune, travaliu prematur, hemoragie sau ruptură prematură a membranelor) accentuează staza, care favorizează apariția de tromboze venoase (staza, alături de leziunea endotelială și statusul procoagulant realizează triada Virchow, caracteristică trombogenezei). Staza este favorizată și de venodilatația indusă de modificările hormonale.
nașterea (atât cea spontană – vaginală, cât și cea indusă chirurgical – cezariana) predispun la leziuni vasculare endoteliale la care aderă trombocite și declanșează procesul trombotic. Nașterea chirurgicală (vaccum-extracție, forceps, cezariană) este asociată cu un risc mai mare de leziuni endoteliale și implicit de evenimetne tromboembolice.

Dincolo de acești factori favorizanți, riscul trombotic este cu atât mai mare dacă femeia are o anomalie dobândită (sindrom antifosfolipidic) sau ereditară (factorul V Leiden, deficit de proteină C sau S, deficit de antitrombină III) a coagulării.

EVALUAREA RISCULUI TROMBOTIC în SARCINĂ

Tratamentul anticoagulant poate fi necesar și pentru prevenția episoadelor de tromboembolism venos, atunci când există anumiți factori de risc.

Există un sistem de stratificare a riscului trombotic în funcție importanța factorilor de risc, pentru care se acordă la fiecare câte un punctaj ce în final se sumează și realizează un scor:

1 punct (factori minori): heterozigoții cu mutație de factor V Leiden, heterozigoții pentru mutație de factor II, supraponderabilitate (în acest caz definită ca IMC>28 la începutul sarcinii), istoric de tromboză venoasă profundă la rudele de gradul I, vârsta>40 ani, preeclampsie, hiperhomocisteinemie, operație de cezariană.
2 puncte (factori de risc intermediar): deficit de proteină C sau S, imobilizare (după o fractură sau repaus prelungit la pat)
3 puncte (factori de risc intermediar): homozigoții cu mutație de factor V Leiden sau mutație de factor II
4 puncte (factori de risc sever): antecendente personale de TVP, sindrom antifosfolipidic fără episoade de TVP, lupus anticoagulant
risc foarte înalt: valve cardiace artificiale, deficit de antitrombină III, episoade multiple de TEV, sindrom antifosfolipidic cu episoade de TVP.

După sumarea tuturor punctelor pe baza factorilor de risc ai pacientului, se stabilește regimul profilactic adecvat:

mai mic sau egal cu 1 punct: nu este necesară nicio acțiune preventivă
2 puncte: profilaxie de scurtă durată (LMWH) pentru factorii de risc temporari și anticoagulare profilactică 7 zile postpartum (începând la câteva ore după naștere)
3 puncte: profilaxie postpartum de 6 săptămâni
mai mare sau egal cu 4 puncte: profilaxie antepartum și profilaxie post-partum timp de 6 săptămâni
risc foarte mare: profilaxie antepartum în doze mari și post-partum timp de 12 săptămâni; în cazul sindromului antifosfolipidic se va asocia și un antiagregant (aspirină)

OPȚIUNI TERAPEUTICE DE ANTICOAGULARE ÎN SARCINĂ

Heparina nefracționată și heparinele cu greutate moleculară mică (LMWH, low molecular weight heparins) sunt neteratogene și pot fi folosite cu un profil bun de siguranță la gravide. LMWH au avantajul că produc efecte mai durabile, sunt mai lent metabolizate (expunerea pacientului la perioade de anticoagulare subterapeutică fiind astfel redusă) și nu necesită monitorizare prin aPTT (ca heparina nefracționată). Dezavantajul este costul ridicat comparativ cu heparina clasică: o singură injecție subcutanată de 40 mg enoxaparină costă circa 30 dolari, pe când o doză echivalentă de heparină nefracționată este doar 1 dolar.

Warfarina, cel mai folosit anticoagulant la non-gravide, traversează placenta și produce malformații structurale fetale în cadrul așa numitei “embriopatie la warfarină”. Acenocumarolul, un alt derivat cumarinic, este și el contraindicat în sarcină datorită efectelor teratogene. Pacientele anticoagulate cronic cu antivitamine K care doresc să rămână gravide vor schimba medicația orală cu tratamentul injectabil cu LMWH înainte de perioada fertilă a ciclului menstrual, când se plănuiește concepția (unii autori consideră acceptabilă și amânarea conversiei terapeutice după confirmarea sarcinii).

Actualmente, anticoagularea la gravide se obține cu LMWH: este sigură atât pentru mamă cât și pentru făt, are o eficiență identică cu cea constatată la non-gravide, efecte adverse minime, și interval favorabil de administrare. Cel mai folosit medicament din această clasă la gravide este tinzaparina. LMWH trebuie folosite cu prudență la pacienții cu diateze hemoragice, trombocitopenie, boli hepatice sau renale.

COMPLICAȚII MATERNE ȘI FETALE ale TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT LA GRAVIDE

Complicații fetale

Apariția complicațiilor fetale este legată de o proprietate farmacocinetică a anticoagulantului folosit și anume de capacitatea de a traversa sau nu bariera placentară.

Anticoagulantele injectabile de tipul heparinei nefracționate sau heparinelor cu greutate moleculară mică nu traversează placenta și prin urmare nu au efecte teratogene sau hemoragice asupra fătului (deși există riscul sângerării la jocțiunea utero-placentară).

De cealaltă parte, anticoagulantele orale din clasa cumarinelor – warfarina și acenocumarol – traversează placenta și prezintă risc de afectare fetală (embriopatii, evenimente hemoragice). Efectele teratogene se pot solda cu malformații structurale de tipul hipoplazie nazală sau displazie epifizară dacă anticoagulantul este administrat în trimestrul I, sau cu malformații ale sistemului nervos central în orice trimestru. Riscul de anomalii morfologice fetale este de 5-6% pe toată durata sarcinii și mai scăzut dacă se evită folosirea cumarinelor în primul trimestru.

Atât anticoagulantele injectabile, cât și cele orale, prezintă un risc scăzut de pierdere a fătului (avort spontan, deces fetal in utero, naștere de făt mort sau deces neonatal), în special dacă sunt administrate în primul trimestru (când are loc organogeneza).

Complicații materne

Complicațiile materne ale tratamentului anticoagulant sunt reprezentate de evenimente hemoragice și în cazul heparinei nefracționate, de trombocitopenie indusă autoimun și osteoporoză. Riscul apariției unei sângerări majore este de circa 2%, similar cu cel al altor categorii de pacienți aflați sub terapie heparinică sau cumarinică (riscul este foarte mic în cazul heparinelor cu greutate moleculară mică). Trombocitopenia autoimună apare la inițierea heparinoterapiei (zilele 5-15) la circa 3% din pacienți și este tranzitorie; această complicație trebuie suspectată atunci când numărul trombocitelor scade sub 100.000/mm3 sau cu mai mult de 50% față de valoarea bazală. În mod paradoxal, trombocitopenia autoimună indusă de heparină se asociază cu fenomene trombotice (apariția de evenimente trombotice sau agravarea unei manifestări trombotice preexistente). Deși LMWH nu sunt asociate cu risc de trombocitopenie autoimună, atunci când o gravidă heparinată dezvoltă această complicație nu se va face trecerea la o heparină cu greutate moleculară mică (deoarece pot apărea reacții încrucișate), ci la un heparinoid (danaparoid sodic). O altă complicație posibilă a heparinoterapiei este osteoporoza; dintre pacienții tratați mai mult de 1 lună cu heparină nefracționată, 30% au prezentat reducerea densității osoase și 2-3% au suferit o fracturi vertebrală (riscul este și acest caz mult mai mic pentru heparinele cu greutate moleculară mică).

GHIG DE ANTICOAGULARE ÎN SARCINĂ

1. Tratamentul anticoagulant la gravidele cu proteze valvulare

Sarcina nu este recomandată pacientelor protezate valvular (cu proteză mecanică sau biologică) hemodinamic instabile, însă pot exista situații în care femeia dorește să își asume riscurile: sângerări majore, tromboză valvulară cu evenimente embolice și chiar deces.

Recomandările actuale privind anticoagularea la gravidele cu proteze valvulare sunt:

în primul trimestru: se vor folosi fie antivitamine K (cumarine) fie heparină, în funcție de decizia informată a cuplului. Anticoagulantele orale oferă siguranță pentru mamă, prezintă un risc mai mic de tromboze valvulare (3.9%, față de 9,2% în cazul heparinei), dar se asociază cu risc de embriopatie (6.4%). Heparina este mai riscantă pentru mamă, dar nu prezintă risc de afectare fetală. Heparina se dozează în vederea menținerii unui aPTT între 1.5-2.5 ori față de control (măsurat la 6 ore de la administrare). Deși unele studii au arătat că administrarea LMWH în doze adecvate (care să mențină o activitate anti-factor Xa de 1 U/ml) are o eficacitate și siguranță similară heparinei nefracționate, experiența folosirii acestora la gravidele protezate valvular este limitată.
în trimestrele 2 și 3: se recomandă anticoagulante orale până în săptămâna 36, când se înlocuiesc cu heparină.

2. Tratamentul anticoagulant la gravidele cu TVP/TEP

Ca urmare a statusul de hipercoagulabilitate și a particularităților hemodinamice din sarcină, gravidele prezintă un risc de până la 5 ori mai mare de a dezvolta un episod de tromboembolism venos (TEV) – tromboză venoasă profundă (TVP) sau tromboembolism pulmonar (TEP). Riscul este și mai mare la femeile cu o anomalie preexistentă a coagulării (sindrom trombofilic – deficit de proteină C/S, factor V Leiden, deficit de antitrombină III, hiperhomocisteinemie, sindrom antifosfolipidic). S-a constatat de asemenea că incidența TEV este mai mare în cazul nașterii prin cezariană decât pe cale vaginală.

Tratamentul TEV în sarcină se face în mai multe etape:

în perioada acută: Ca și la non-gravide, tratamentul în perioada acută la femeile parturiente se face cu heparină nefracționată, heparine cu greutate moleculară mică sau heparinoizi. Heparina nefracționată se administrează intravenos continuu în doze mai mari decât la populația enerală (30.000-35.000 UI, datorită prezenței la gravide a unor niveluri crescute de factor VIII și de proteine care leagă heparina); dozele trebuie ajustate în funcție de valoarea aPTT. Heparinele cu greutate moleculară mică se administrează în doze de 1 mg/kg subcuatant de 2 ori/zi sau 1.5 mg/kg o dată pe zi.
post-acut: Luând în considerare eficacitatea și siguranța pentru mamă și făt, se folosesc heparinele și nu anticoagulantele orale. Heparina nefracționată se administrează în funcție de valoarea aPTT (măsurat o dată pe săptămână), iar LMWH în doză de 1 mg/kg de 2 ori/zi (ținând cont de greutatea corporală a gravidei, aflată în continuă creștere, și de nivelul activității anti-factor Xa, care trebuie determinat o dată la 1-3 luni; se vor ajusta dozele în vederea menținerii unei activități anti-factor Xa de 0.5-1.2 U/ml în cazul administrării în 2 prize zilnice și până la 1.5 U/ml în cazul administrării în priză unică zilnică).
înainte de naștere: În cazul nașterii prin cezariană, heparinoterapia se întrerupe cu 24 ore înainte de momentul planificat al operației (având în vedere că efectul anticoagulant al heparinei persistă până la 28 ore de la ultima administrare); dacă riscul de recurență a TEV este mare (evenimentul trombotic a avut loc în ultimele 4 săptămâni), se va opri administrarea heparinei cu 4-6 ore înainte de momentul planificat al inducției expluziei. În cazul apariției spontane a travaliului la femeile aflate sub tratament cu heparină, se determină aPTT și se administrează sulfat de protamină (1 mg neutralizează 100 U heparină sau 100 U anti-Xa).
post-partum: Cât mai devreme posibil (în primele 12 ore) după naștere se va relua heparinoterapia și se va începe simultan și anticoagularea orală; atunci când valoarea INR este peste 2, se va opri heparina și se va continua doar cu antivitamine K.

3. Tratamentul anticoagulant profilactic la gravidele cu risc trombotic crescut

Gravidele cu istoric de TEV sau diagnosticate cu trombofilie beneficiază de tratament profilactic cu anticoagulante. Dacă episodul de TEV din antecedente a apărut în condiții de hipercoagulabilitate ereditare (trombofilie) sau dobândite (hiperestrogenism – sarcină, administrare de contraceptive orale), se va efectua anticoagulare profilactică pre- și postnatal. În schimb, dacă episodul de TEV a apărut în condiții favorizante pentru evenimente trombotice (imobilizare prelungită, intervenții chirurgicale majore, traumatisme) și pacienta nu este cunoscută cu trombofilie, se consideră că riscul recurenței pe durata sarcinii este neglijabil și nu se recomandă tratament anticoagulant profilactic. Femeile cu trombofilie fără istoric de TEV beneficiază de minidoze de heparină nefracționată (5000 U de 2 ori/zi) sau de heparine cu greutate moleculară mică.

Recomandările actuale privind anticoagularea profilactică la gravidele cu risc crescut de TEV sunt:

la femeile cu episod unic de TEV în condiții favorizante temporare și fără factori de risc actuali –se recomandă supraveghere clinică atentă și anticoagulare post-partum
la femeile cu episod unic de TEV idiopatic sau apărut în cadrul unei trombofilii și la femeile cu trombofilie cunoscută fără antecedente de TEV – se recomandă supraveghere clinică sau doze profilactice de heparină (5000 U la 12 ore sau ajustate în vederea menținerii unui nivel anti-Xa între 0.1-0.3)/heparine cu greutate moleculară mică și anticoagulante orale post-partum
la femeile cu episoade multiple de TEV – heparină nefracționată în doze ajustate în funcție de aPTT sau heparine cu greutate moleculară mică; postpartum, se va relua tratamentul anticoagulant oral de fond.

ÎNTREBĂRI FRECVENTE despre ANTICOAGULAREA ÎN SARCINĂ

Când este necesar tratamentul anticoagulant în sarcină?

Tratamentul anticoagulant este indicat femeilor care dezvoltă un eveniment tromboembolic (tromboză venoasă profundă, tromboembolism pulmonar), rămân gravide în timpul tratamentului pentru TEV, au în antecedente un episod de TEV idiopatic (nelegat de traumatisme, imobilizare prelungită, etc.), sunt diagnosticate cu o tulburare de coagulare (deficit de antitrombină III, factor V Leiden, mutație G20210A a protrombinei) sau o boală de țesut conjunctiv (sindrom antifosfolipidic).

Care sunt opțiunile de tratament anticoagulant?

Heparinele reprezintă singura opțiune pentru tratamentul anticoagulant de lungă durată, deoarece derivații cumarinici (warfarina, acenocumarol) sunt contraindicați în sarcină datorită efectelor teratogene pe care le pot produce (există o asociere de malformații structurale fetale numită embriopatie indusă de warfarină care include malformații scheletale și craniofaciale în cazul expunerii în primul trimestru și hemoragii intracraniene în cazul expunerii în orice trimestru). Spre deosebire de anticoagulantele orale, avantajul preparatelor de heparină este că nu traversează placenta și astfel nu au efecte negative asupra dezvoltării fetale. Din păcate, heparina are dezavantajul că este anticoagulantul de intenție secundă în populația generală, din multiple motive: nu se poate administra oral (datorită degradării enzimatice), este rapid inactivată de proteinele tisulare (datorită moleculei de dimensiuni mari și încărcării electrice pozitive), realizează un răspuns anticoagulant impredictibil (subdozarea și supradozarea fiind tipice) și necesită monitorizare frecventă. Heparinele cu greutate moleculară mică sunt obținute prin degradarea enzimatică controlată a heparinei nefracționate (GM=10000-15000 Da) în molecule de circa 5000 Da; deși sunt mult mai mici decât molecula precursoare, acești polimeri păstrează o sarcină electrică pozitivă (polaritatea fiind motivul pentru care nu traversează placenta – un avantaj major față de anticoagulantele orale la gravide). LMWH sunt lafel de eficiente și sigure ca și heparina nefracționată. LMWH sunt încadrate în categoria B de risc pentru sarcină. Anticoagulantele orale sunt strict contraindicate în sarcină, cu excepția pacientelor cu proteze valvulare mecanice.

Care sunt diferențele între heparinele cu greutate moleculară mică și heparina nefracționată?

Heparinele cu greutate moleculară mică (LMWH, low molecular weight heparins) sunt mai eficiente. Atât heparina nefracționată, cât și LMWH conțin o componentă pentazaharidică în structura lor polimerică care se leagă de antitrombina III și îi cresc astfel activitatea anticoagulantă de inhibare a trombinei și a factorului X activat. Datorită dimensiunii mai mici, LMWH inhibă preferențial factorul Xa, care intervine în etapa comună a cascadei coagulării; astfel, blocarea unei singure molecule de factor Xa previne formarea mai multor molecule de trombină. Blocarea selectivă a factorului Xa conferă LMWH o eficiență anticoagulantă sporită. Un alt avantaj al LMWH este reprezentat de dimensiunea redusă a moleculei, ceea ce le face mai puțin susceptibile la dezactivare de către proteinele tisulare (rezultând într-o creștere a biodisponibilității, ce conferă un timp de înjumătățire mai lung și o predictibilitate bună a relației doză-răspuns).

Care sunt avantajele clinice ale utilizării heparinelor cu greutate moleculară mică?

LMWH au efecte de durată mai lungă, se administrează subcutanat și au mai puține efecte adverse.

Datorită moleculei de dimensiuni mari și încărcării pozitive, heparina nefracționată are un profil farmacocinetic nefavorabil. Proteinele tisulare, care cresc pe măsura înaintării în sarcină, interferă cu acțiunea heparinei și o inactivează, ceea ce face la efectul anticoagulant să fie eratic și impredictibil (deseori există perioade de anticoagulare subterapeutică, chiar și în cazul administrării intravenoase).

În contrast față de heparina nefracționată, LMWH, datorită moleculei de dimensiuni mai mici este rapid absorbită după injectarea subcutanată. Nu necesită administrare intravenoasă pentru obținerea unor niveluri tisulare adecvate. Odată pătrunse în țesuturi, heparinele cu greutate moleculară mică sunt inactivate mai lent și mențin astfel un efect anticoagulant de durată mai lungă. În consecință, este semnificativ redusă expunerea la perioade de anticoagulare subterapeutică. Timpul de semiviață prelungit oferă un mod de administrare și dozare avantajoase (subcutanat la 12-24 ore). Datorită predictibilității relației doză-efect și nivelurilor tisulare constante, monitorizarea frecventă a răspunsului terapeutic nu este necesară. Un alt avantaj al LMWH față de heparina nefracționată este profilul de siguranță mai bun: prezintă un risc hemoragic mai mic, iar efectele adverse de tipul osteoporozei sau trombocitopeniei autoimune sunt mult reduse.

Care sunt dezavantajele clinice ale utilizării heparinelor cu greutate moleculară mică?

Ca dezavantaje, LMWH prezintă un timp de înjumătățire mai lung (ceea ce presupune o așteptare mai lungă în cazul în care este necesară anularea efectului anticoagulant), reversibilitate doar parțială după sulfat de protamină, dificultate în monitorizarea răspunsului terapeutic, risc de hematom în cazul anesteziei epidurale și costul ridicat.

Așa cum am văzut, timpul de înjumătățire lung al LMWH este un avantaj față de heparina nefracționată, dar poate fi și dezavantajoasă: astfel, dacă heparina are un timp de semiviață de 30-60 minute după administrarea intravenoasă și de 1-2 ore după administrarea subcutanată și permite ca pacienta să nască vaginal/chirurgical la câteva ore de la ultima administrare, pentru LMWH, care au un timp de înjumătățire de 4 ore, o doză recentă înaintea nașterii crește morbiditatea perioperatorie (hemoragii intra- sau post-partum, hematoame, dehiscență a suturilor). Alt dezavantaj al LMWH este că nu permite efectuarea unei anestezii epidurale sau spinale la mai puțin de 24 ore de la ultima doză, datorită riscului de producere a unui hematom local.

Dimensiunea mică a moleculei este și ea atât avantaj, cât și dezavantaj – dacă luăm în considerară că din această cauză heparinele cu greutate moleculară mică sunt neutralizate doar în procent de 60% de către sulfatul de protamină (care altfel se leagă puternic de molecula intens încărcată pozitiv de heparină și acționează ca antidot prin inhibiție competitivă). Astfel, în situația unei hemoragii asociate LMWH este necesară terapia cu preparate de sânge (care comportă risc de reacții adverse transfuzionale și risc infecțios).

Un alt element defavorabil pentru LMWH este dificultatea monitorizării efectului anticoagulant, care necesită determinarea activității anti-factor Xa, un test care nu este disponibil pe scară largă și ale cărui rezultate durează mult (spre deosebire de monitorizarea prin aPTT în cazul tratamentului cu heparină nefracționată, care este larg disponibilă și oferă rezultatul rapid).

Nu în ultimul rând, o altă limitare a LMWH este costul. O injecție subcutanată de 40 mg enoxaparină costă circa 30 dolari, comparativ cu o doză echivalentă de heparină nefracționată (5000 UI de 2 ori/zi) care costă 1 dolar. Deși aparent LMWH nu ar trebui recomandate pentru anticoagularea de lungă durată (cum este cea din timpul sarcinii sau post-partum) din considerente financiare, costurile totale pare să fie mai reduse în cazul acestei terapii față de cea cu heparină nefracționată datorită necesității reduse de monitorizare, duratei scăzute de spitalizare și ratei mici de eșec terapeutic.

Care sunt dozele profilactice și terapeutice pentru anticoagularea în sarcină?

Doza standard de enoxaparină (Clexane) pentru profilaxie în timpul sarcinii și în perioada post-partum este de 40 mg subcutanat la fiecare 24 ore. Doza terapeutică este de 1 mg/kg la fiecare 12 ore. Pentru dalteparină (Fragmin), doza profilactică este de 5000 U la 24 ore, iar cea terapeutică de 200 U/kg la 24 ore (este necesară ajustarea dozei pe măsura avansării sarcinii deoarece volumul plasmatic, clearance-ul renal și proteinele tisulare cresc).

În ce condiții se administrează heparine cu greutate moleculară mică?

În general, LMWH pot înlocui heparina nefracționată în orice condiții care necesită anticoagulare profilactică sau terapeutică în sarcină, cu excepția managmentului acut al tromboembolismului pulmonar și al femeilor protezate cu valve mecanice.

Dozele profilactice se administrează femeilor cu istoric de TEV (TEP sau TVP) care nu a fost asociat cu un factor de risc reversibil sau temporar (ex. imobilizare, traumatism).

Dozele profilactice și terapeutice sunt recomandate femeilor cu trombofilie ereditară, sindrom antifosfolipidic sau alte vasculopatii și boli de țesut conjunctiv.

Heparinele cu greutate moleculară mică reprezintă tratamentul de primă intenție pentru anticoagulare în TVP la gravide. Pentru TEP, se inițiază tratamentul prin încărcare cu heparină nefracționată intravenos, apoi se face trecerea la LMWH după 4-5 zile de anticoagulare terapeutică cu heparină. LMWH nu sunt de elecție nici la pacientele cu proteze valvulare mecanice care rămân gravide, datorită raportărilor de episoade tromboembolice recurente care s-au soldat cu moarte fetală și maternă. Din păcate, cazuri similare au fost raportate și în situația terapiei cu heparină nefracționată sau derivați cumarinici. Pentru pacientele protezate valvular aflate sub tratament anticoagulant oral cronic înainte de concepție ghidurile actuale recomandă trecerea de la preparatele orale la heparină subcutanată/pe injectomat odată confirmată sarcina și înainte de organogeneză (săptămâna 6) – sub monitorizare frecventă a aPTT, urmată fie de continuarea heparinoterapiei până la naștere, fie de reluarea anticoagulantului oral după finalizarea organogenezei (săptămâna 12) și continuarea până în ultimul trimestru (când din săptămâna 36 se face din nou trecerea la heparină). Ambele strategii terapeutice comportă riscuri fetale și materne semnificative.

Când se începe și când se oprește tratamentului cu heparine cu greutate moleculară mică?

Tratamentul cu heparine cu greutate moleculară mică se începe după o evaluare a coagulării. Dozele profilactice se pot administra în ambulator. Dozele terapeutice pentru TVP se inițiază în spital, cu 1 mg/kg subcutanat la 12 ore, după care tratamentul poate fi continuat în ambulator dacă nu există comorbidități. În cazul TEP, pacientul se menține în spital până la anticoagulare completă cu heparină nefracționată, apoi se face trecere la LMWH.

Întreruperea tratamentului heparinic este o problemă aparte la gravide, deorece sarcina și nașterea necesită intervenții rapide și imediate (ex. apare o indicație de inducere imediată a nașterii, precum abruptio placentae) – acest lucru nu este uneori posibil întrucât este necesar un interval de timp pentru estomparea efectului anticoagulant. Din acest punct de vedere, heparina nefracționată este mai avantajoasă decât heparinele cu greautate moleculară mică, deoarece are un timp de înjumătățire mai mic și efectul ei dispare mai repede. Astfel, dacă pacienta a primit o injecție subcutanată recentă cu LMWH urmată de o indicație urgentă de naștere, ea poate fi anticoagulată în timpul nașterii și prezintă un risc crescut de sângerări. Similar, gravida nu poate beneficia nici de anestezie epidurală sau spinală datorită riscului de hematom local.

Există 3 strategii pentru managmentul peripartum al tratamentului cu LMWH:

se menține pacienta pe LMWH până la debutul travaliului; în funcție de momentul și doza ultimei injecții, gravida poate sau nu fi candidată pentru anestezie regională. Post-partum, se continuă tromboprofilaxia cu LMWH timp de 6-8 săptămâni sau se face trecerea la anticoagulante orale.
în cazul nașterii planificate, pacienta își face ultima injecție cu 24 ore înainte de data stabilită pentru prezentarea la medic. Opțiunea este foarte atractivă în cazul în care este planificată nașterea prin cezariană. Avantajul acestei strategii este că menține fereastra de risc trombotic foarte îngustă. Dezavantajul este că femeia poate intra în travaliu sau poate necesita nașterea înainte de data planificată, caz în care se expune unui risc hemoragic semnificativ.
după tratamentul cu LMWH pe durata sarcinii, în săptămâna 36-37 se face trecerea la heparină nefracționată. Timpul de înjumătățire scurt și neutralizarea completă de către protamină a heparinei nefracționate oferă posibilitatea unui control bun și rapid al anticoagulării și permite efectuarea anesteziei regionale. Dezavantajul este reprezentat de efectele adverse posibile ale heparinei nefracționate: trombocitopenie, osteoporoză, hemoragii, alopecie, reacții alergice.

După naștere, se reia tratamentul anticoagulant fie cu LMWH, fie cu anticoagulante orale (multe paciente preferă continuarea tratamentului cu LMWH deoarece s-au obișnuit cu rutina administrării injecțiilor zilnice și nu sunt încântate de monitorizarea și ajustarea frecventă a dozelor care este necesară în cazul anticoagulantelor orale). Majoritatea obstetricienilor reiau tratamentul în doze profilactice/terapeutice la 6 ore după nașterea vaginală și la 8 ore după nașterea prin cezariană.

Cum se monitorizează eficacitatea tratamentului anticoagulant?

Monitorizarea tratamentului anticoagulant este recomandată din 2 motive: în primul rând pentru a verifica dacă s-a obținut nivelul dorit de anticoagulare (nici mai mare, pentru că înclină balanața către riscul hemoragic, nici mai mic, pentru că înclină balanța către riscul trombotic) și pentru a evalua necesitatea ajustării dozelor (având în vedere că gravidele prezintă creșteri continue ale greutății corporale, volumului plasmatic, clearance-ului renal și proteinelor care leagă heparina).

Monitorizarea se face în funcție de preparatul folosit:

pentru anticoagulantele orale, monitorizarea se face prin determinarea INR, care trebuie să fie între 2 și 3.
pentru heparină, monitorizarea se face prin determinarea aPTT, care trebuie să fie de 1.5-2.5 ori mai mare decât valoarea de control.
pentru heparinele cu greutate moleculară mică, monitorizarea se face prin determinarea activității anti-factor Xa, care trebuie să fie între 0.5-1.2 UI/ml; datorită biodisponibilității crescute și predictibilității bune a relației doză-efect, nu este necesară monitorizare foarte frecentă (deși nu există o recomandare în acest sens, se consideră că o determinare lunară este suficientă). Deoarece peak-ul de activitate anti factor-Xa apare la 4-6 ore la de injectarea subcuatantă, determinarea se va face imediat după acest interval. În cazul dozei profilactice de LMWH nu este necesară monitorizare a efectului anticoagulant.

Când se poate efectua anestezie epidurală sau spinală?

Majoritatea anesteziștilor se împotrivesc efectuării de intervenții anestezice neuraxiale la mai puțin de 12 ore de la ultima doză profilactică sau 24 ore de la ultima doză terapeutică de LMWH, din cauza riscului de hematom epidural sau spinal. Aceleași recomandări sunt prevăzute și de către Societatea Americană de Anestezie Regională, care consideră că determinarea activității anti factor-Xa în această fereastră de 12, repectiv 24 ore de la ultima doză de anticoagulant nu este fidelă deoarece nu este un predictor bun pentru riscul hemoragic. Următoarea doză de LMWH se poate administra cel mai devreme la 4 ore după îndepărtarea cateterului epidural. În cazul tratamentului cu heparină nefracționată, se poate efectua anestezie atunci când valoarea aPTT revine la normal (se va verifica la 3 ore de la întreruperea administrării).

Care sunt riscurile anticoagulantelor în perioada de alăptare?

Nici anticoagulantele orale (warfarină, acenocumarol), nici heparinele (nefracționată sau cu greutate moleculară mică) nu sunt excretate în laptele matern, prin urmare nu există niciun risc de afectare fetală.

Se poate anula efectul anticoagulant al heparinelor cu greutate moleculară mică?

Față de heparina nefracționată (al cărei efect poate fi reversat complet), protamina produce o neutralizare parțială a heparinelor cu greutate moleculară mică: o doză de 1 mg sulfat de protamină/100 UI LMWH reversează 90% din activitatea anti factor-IIa și 60% din activitatea anti factor-Xa (efectul clinic al activității anticoagulante reziduale nu este cunoscut). Atât activitatea anti-IIa, cât și cea anti-Xa poate reveni la valorile anterioare la 3 ore după administrarea protaminei, posibil datorită eliberării de noi molecule de LMWH din depozite tisulare.

Care este durata tratamentului anticoagulant în sarcină?

Durata tratamentului variază în funcție de localizarea procesului tromboembolic:

tromboză venoasă profundă distală – minim 12 săptămâni de anticoagulare terapeutică
tromboză venoasă profundă proximală sau tromboembolism pulmonar – minim 26 săptămâni de anticoagulare terapeutică. Dacă perioada de tratament nu se încadrează în cele 38 săptămâni de gestație, se continuă cu anticoagulare profilactică până la naștere și apoi încă 6 săptămâni post-partum. Dacă perioada de tratament se încadrează până în momentul nașterii, se va face trecerea la doza profilactică înaintea nașterii și se va continua cu doza terapeutică pentru o durata totală de 21-26 săptămâni.

În ceea ce privește momentul nașterii, începând cu săptămâna 36 fie se va face trecerea pe heparină nefracționată (pentru posibilitatea obținerii unei neutralizări rapide a efectului anticoagulant; stratagia este preferată la pacientele cu risc mare de sângerare), fie se va înjumărăți doza și se va administra de 2 ori/zi, pentru flexibilitate (timpul de așteptare până la dispariția efectului anticoagulant fiind în acest caz de 12 ore și nu 24). Trecerea pe heparină în doze profilactice se va face la toate pacientele, cu excepția celor care necesită anticoagulare terapeutică continuă (ex. femei cu proteze valvulare mecanice) și a celor cu episod de TEV în ultimele 4 săptămâni înaintea nașterii. Se recomandă inducerea planificată a travaliului pentru a putea efectua nașterea în condiții cu risc hemoragic minim. Dacă se suspectează debutul travaliului nu se va mai efectua nicio administrare de anticoagulant. După naștere, se continuă administrarea în doze profilactice până la obținerea hemostazei, după care se trece la doze terapeutice. Durata anticoagulării post-partum depinde de cauza pentru care a fost instituit tratamentul și de factorii de risc, dar este uzual între 6 și 12 săptămâni (pacientele care dezvoltă episoade tromboembolice tardiv în cursul sarcinii pot necesita perioade mai lungi de anticoagulare post-partum).

Referințe bibliografice

Comments

Add comment