Paracetamolul (acetaminofen, hospital buy para-acetilaminofenol) este un derivat de para-aminofenol cu ac?iune analgezic? ?i antipiretic?, dar lipsit de efecte antiinflamatorii.

Disponibil în peste 100 forme comerciale, paracetamolul este indicat pentru combaterea febrei și a durerilor ușoare, care nu au componentă inflamatorie (ex. cefalee); atunci când se dorește un efect analgezic mai potent, se poate asocia cu antiinflamatoare nesteroidiene sau opioide de sinteză (tramadol, pentazocină). Mecanismul de acțiune constă în ridicarea pragului de apariție a durerii (astfel că intensitatea stimulului dureros trebuie să crească pentru a declanșa durerea), și în termoreglare la nivelul centrilor hipotalamici. Medicamentul este metabolizat în ficat prin sulfo- și glucuronoconjugare (rezultând metaboliți non-toxici care sunt eliminați urinar) și pe calea citocromului P450 – izoenzimele CYP 2E1 și 3A4(rezultând N-acetil-para-benzo-chinonimină, un metabolit care este responsabil de hepatotoxicitate). Pentru a fi eliminat din organism, metabolitul toxic NAPQI necesită o primă conjugare cu glutation (pentru inactivare) și o a doua conjugare cu cisteină și acid mercapturic (pentru excreția renală); acești metaboliți finali au însă efect toxic renal. Pe lângă hepatotoxicitate (hepatită acută medicamentoasă) și nefrotoxicitate (necroză tubulară acută), paracetamolul mai poate da ca efecte adverse trombocitopenie, anemie hemolitică, metheoglobinemie sau reacții alergice.

Toxicitatea hepatică a paracetamolului constă în riscul apariției unei hepatite acute fulminante, cu citoliză hepatică care poate evolua către necesitatea de transplant sau chiar deces, dacă nu se intervine terapeutic. Supradoza de paracetamol beneficiază de antidot – N-acetil-cisteină – care eliberează glutation și inactivează metaboliții toxici ai medicamentului. N-ACC trebuie administrată în primele 8 ore de la ingestie pentru a limita necroza hepatică extensivă. Doza maximă de paracetamol este de 4g/zi la adulți și de 90 mg/kg la copii. Doza la care apare hepatita medicamentoasă este de 8-12 grame (16-24 pastile a 500mg) la persoanele fără hepatopatie și de 4-8 grame (8-16 pastile a 500mg) la cei cu afecțiuni hepatice preexistente, alcoolism, malnutriție sau deshidratare. Dozele de peste 16g sunt letale. Toxicitatea nu presupune neaparat ingestia la un moment dat a întregii doze, ci și cumularea în decurs de 24 ore a dozelor care depășesc nivelurile terapeutice. La persoanele susceptibile, insuficiența hepatică acută poate apărea chiar la doze terapeutice de 2-4 g/zi (reacție idiosincrazică legată de particularități ale enzimelor microzomiale hepatice). Toxicitatea la paracetamol este prima cauză de insuficiență hepatică acută în țările dezvoltate.

În cazul supradozei, căile principale de metabolizare hepatică a paracetamolului (sulfo- și glucoronoconjugare) sunt depășite, astfel că metabolismul este deviat spre formarea de NAPQI (N-acetil-para-benzo-chinonimină), metabolitul toxic care depleționează depozitele de glutation, antioxidantul natural prezent în ficat; deoarece nu poate fi metabolizat (din lipsă de glutation), NAPQI se leagă covalent de bistratul lipidic al membranei hepatocitare și produce necroză centrolobulară. Pentru continuarea metabolizării NAPQI, glutationul trebuie să fie înlocuit de compușii sulfhidril din dietă (fructe, legume) sau de precursori precum acetilcisteina.

Factori de risc pentru hepatotoxicitate la paracetamol

Factori de risc pentru toxicitatea hepatică a paracetamolului sunt:

vârsta înaintată
consumul cronic de alcool (inductor enzimatic al CYP 2E1)
malnutriția, postul sau dietele de înfometare (depleție a rezervelor de glutation)
anorexia nervosa
consumul de cofeină
administrarea simultană a altor medicamente efect inductor enzimatic al CYP 2E1 (izoniazidă, carbamazepină, fenitoină, barbiturice, rifampicină, trimetoprim-sulfametoxazol, zidovudină).
consumul de suplimente naturiste

Pentru consumatorii cronici de alcool, ingestia acută de etanol la momentul supradozei de paracetamol pare să aibă un efect protector; pentru consumatorii ocazionali, efectul este non-protector.

Semne și simptome de hepatotoxicitate la paracetamol

Manifestările clinice apar la circa 12-24 ore de la ingestia medicamentului:

stadiul I (6-24 ore) – letargie, anorexie, durere abdominală difuză, greață, vărsături, paloare, hipersudorație (aceste semne nespecifice pot determina ingestia suplimentară de paracetamol, în dorința de ameliorare a stării de rău); prezența acidozei metabolice severe cu anion gap crescut în acest stadiu trebuie să ridice suspiciunea unei ingestii polimedicamentoase
stadiul II (24-72 ore) – durere în hipocondrul drept, hepatomegalie, tendință la sângerare, creșterea transaminazelor (AST/GOT, ALT/GPT) și prelungirea timpilor de coagulare, insuficiență renală acută (consecință a sindromului hepatorenal sau a disfuncției multiple de organ), oligurie, pancreatită acută (la etanolici)
stadiul III (3-5 zile) – necroză hepatică masivă cu insuficiență hepatică fulminantă, tulburări de coagulare, hipoglicemie, icter, insuficiență renală, encefalopatie hepatică, acidoză metabolică, cardiomiocitoliză, edem cerebral, sepsis, comă, MODS (multiple organ dysfunction syndrome) și deces
stadiul IV – dacă pacientul supraviețuiește fazei a III-a, recuperarea se produce în decurs de2-3 săptămâni.

Hepatotoxicitatea indusă de paracetamol nu cauzează disfuncție hepatică cronică.

Diagnostic

Diagnosticul se pune pe baza anamnezei (decelarea consumului de paracetamol), examenului clinic (care evidențiază semne de disfuncție hepatică acută) și dozarea nivelului seric de acetaminofen (paracetamol); dozarea se va efectua după 4 ore de la ingestie deoarece înainte de acest interval determinarea poate subestima concentrația serică a medicamentului (care poate fi încă în procesul de absorbție digestivă). Estimarea prognosticului se face pe baza nomogramei Rumack-Matthew, care corelează concentrația serică a paracetamolului la anumite intervale de timp post-ingestie cu riscul de hepatotoxicitate.

Biochimic se poate evidenția creșterea severă a transaminazelor de ordinul miilor de U/l (marker de citoliză masivă), a bilirubinei și prelungirea timpilor de coagulare (timpul Quick, INR).

Diagnosticul diferențial trebuie să includă: infecția cu citomegalovirus (CMV), pancreatita, hepatita virală (virusurile hepatitice A, B, C, virusul Epstein-Bar, virusul varicelo-zosterian), intoxicația cu ciuperci, boala Wilson, afecțiuni hepatobiliare, hepatita ischemică (ficatul de șoc), erori înnăscute de metabolism (deficit de alfa1-antitripsină, anomalii de oxidare a acizilor grași), sindromul Reye,

Tratament

Tratamentul de urgență al intoxicației cu paracetamol constă în inducerea emezei (sirop de ipeca) și decontaminare digestivă (lavaj gastric, cărbune medicinal activat) în primele 2 ore post-ingestie (ulterior este ineficientă deoarece paracetamolul s-a absorbit din tractul gastrointestinal); decontaminarea digestivă poate fi eficientă și dincolo de intervalul de 2 ore în cazul în care pacientul a luat o doză foarte mare (care necesită timp mai mult pentru absorbție) sau paracetamol cu eliberare prelungită, a mâncat înainte de supradoză sau a luat și alte medicamente care întârzie evacuarea gastrică (ex. fenobarbital). Există temeri cu privire la scăderea eficacității acetilcisteinei după utilizarea cărbunelui activat pentru limitarea absorbției de paracetamol; administrarea de cărbune pe sonda nazo-gastrică reduce cu 39% cantitatea de acetilcisteină care ajunge în sânge, putând fi necesară o ajustare a dozei. O alternativă este administrarea intravenoasă a acetilcisteinei, care evită orice interacțiune cu cărbunele activat. În caz de sindrom hepatorenal se poate efectua hemodializă sau hemoperfuzie.

Elementul principal al tratamentului este administrarea antidotului: acetilcisteină. Se preferă administrarea orală, deoarece cea intravenoasă presupune un risc mai mare de reacții anafilactoide. N-ACC se administrează în doze de încărcare de 140 mg/kg și se continuă în doze de 70 mg/kg la 4 ore (minim 17 doze). Preparatele pentru administrare intravenoasă se perfuzează în doze de 300 mg/kg pe durata a 20 ore: 150 mg/kg doză de încărcare timp de 15-60 minute, apoi 50 mg/kg pe durata a 4 ore și restul de 100 mg/kg pe durata a 16 ore. Acetilcisteina orală poate fi prost tolerată datorită mirosului și gustului neplăcut și tendinței de a induce greață și vărsături (pentru care se recomandă metoclopramid sau ondansetron); cea intravenoasă prezintă dezavatajul reacțiilor anafilactoide (rash, wheezing, hipotensiune) care apar la 5-25% dintre pacienți. În cazul prezentării în primele 8 ore post-ingestie, administrarea acetilcisteinei reduce semnificativ riscul de citoliză hepatică masivă și poate garanta supraviețuirea; începerea tratamentului cu antidot la peste 8 ore de la supradoză presupune o eficacitate mai mică deoarece cascada evenimentelor toxice la nivelul ficatului este deja în desfășurare. Deși beneficiile sunt maxime dacă este administrată precoce, acetilcisteina este utilă și la 48 ore post-ingestie. Ghidurile actuale recomandă administrarea de cărbune și apoi de acetilcisteină dacă pacientul se prezintă la mai puțin de 8 ore de la ingestie, sau administrarea directă a antidotului dacă pacientul se prezintă ulterior. Se pot administra și aminoacizi de tipul metionină sau cisteinamină, cu rol în limitarea hepatotoxicității.

Pe durata spitalizării, este necesară monitorizarea continuă a funcției hepatice și renale. Se vor administra depletive cerebrale (manitol, furosemid) pentru combaterea edemului cerebral, și protectoare gastrice.

La pacienții care dezvoltă insuficiență hepatică fulminantă trebuie luat în considerare transplantul hepatic. Indicațiile de transplant sunt reprezentate de: pH arterial sub 7.3, encefalopatie grad 3 sau 4, timp de protrombină peste 100 sec sau creatinină peste 300 mmol/l pe 24 ore. Se poate efectua și transplant parțial, cu rol de susținere a pacientului până la regenerarea ficatului propriu; avantajul acestui tip de transplant este că după recuperare, pacientul poate întrerupe tratamentul imunosupresor pe care altfel ar trebui să-l continue toată viața.

Prognostic

Rata de mortalitate la pacienții cu acidoză metabolică este de 95% în absența transplantului hepatic. Pe lângă pH-ul sub 7.3, alți indicatori de prognostic prost sunt insuficiența renală, encefalopatia de grad 3 sau 4, prelungirea severă a timpului de promtrombină, scăderea concentrației factorilor de coagulare și creșterea nivelului de acid lactic.

Prevenție

Principala metodă preventivă este administrarea paracetamolului conform recomandărilor medicului și prospectului. Unele țări au limitat cantitatea de medicament care se poate elibera în farmacii fără prescripție medicală (32 comprimate în UK, 24 în Irlanda).

S-a propus și trecerea paracetamolului din categoria medicamentelor OTC (over the counter) în categoria celor care pot fi procurate doar pe bază de rețetă medicală sau chiar scoaterea de de piață, însă măsurile sunt nejustificate deoarece supradoza are o frecvență de 8 la 10.000 cazuri iar toxicitatea altor analgezice-antipiretice (cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul aspirinei) poate fi mult mai severă.

Pentru prevenirea toxicității hepatice la paracetamol companiile farmaceutice au creat combinații de paracetamol (500 mg) cu metionină (100 mg), aminoacid care este convertit la nivel hepatic în glutation și asigură protecție antioxidantă ficatului.