Lupusul eritematos sistemic este o afec?iune autoimun? multiorganic? cu numeroase manifest?ri imunologice ?i clinice.

Manifestările lupusului sunt variabile, boala evoluând cu exacerbări şi remisiuni. LES este caracterizat de prezenţa autoanticorpilor împotriva antigenelor nucleare şi citoplasmatice.

Lupusul poate apărea la orice vârstă, incidenţa maximă situându-se între 15 şi 45 de ani. Prevalenţa este de 15-50: 100000/an, fiind independentă de rasă. LES este mai frecvent la femei, raportul femei/bărbaţi fiind de 5-10/1, referindu-ne la perioada fertilă din viaţa femeii. Riscul apariţiei lupusului la bărbaţi este asemănător cu cel al femeilor în perioada prepubertară sau post-menopauză. LES este mai frecvent la bărbaţii cu sindrom Klinefelter, susţinând ipoteza implicării hormonilor estrogeni în declanşarea bolii.

Cauze

Nu se cunoaşte cu exactitate etiologia lupusului eritematos sitemic, fiind suspectaţi mai mulţi factori implicaţi în declanşarea bolii.

Factorii genetici

Ca şi alte boli autoimune, LES prezintă agregare familială, având o frecvenţă mai mare la rudele de gradul întâi ale pacienţilor. LES apare în concordanţă de 25-50% la gemenii monozigoţi, la dizigoţi fiind de doar 5%. În unele familii, lupusul poate apărea în asociere cu alte boli autoimune, cum sunt anemia hemolitică, tiroidita, purpura trombocitopenică idiopatică. În ciuda componentei ereditare, majoritatea cazurilor de LES apar sporadic. S-a observat de asemenea creşterea incidenţei unor markeri genetici în lupus: HLA-A1, B8, DR, DQ. Prezenţa HLA - DR2 este asociată cu un răspuns imun exagerat la antigenele nucleare, în timp ce HLA-DR3 induce hiperactivitate imună generalizată.

Recent, cercetătorii au demonstrat prezenţa unui deficit enzimatic, enzima deficitară fiind implicată în apoptoză. Enzima, DN-aza 1, elimină în mod normal resturile de ADN, transformându-le în fragmente mici. Cercetătorii au blocat DN-aza 1 la şoareci. Aceştia păreau sănătoşi la naştere, dar după 6-8 luni, majoritatea şoarecilor cu deficit enzimatic au prezentat manifestări de LES.

Factorii hormonali

Preponderenţa bolii în populaţia feminină fertilă a sugerat implicarea estrogenilor în apariţia lupusului. Administrarea de hormoni estrogeni în post-menopauză dublează riscul de apariţie a lupusului. Tratamentul cu contraceptive orale şi perioada de graviditate agravează manifestările LES. Concentraţia crescută de estrogeni şi concentraţia scăzută de androgeni creşte riscul de boală. Hormonii estrogeni scad numărul limfocitelor T CD8+, scad capacitatea macrofagelor de clearance al complexelor imune şi cresc producţia de anticorpi anti-ADN.

Factorii imunologici

Nu se cunoaşte dacă în lupus activarea limfocitelor B policlonale este responsabilă sau dacă răspunsul la anumite antigene este cel implicat. Numărul de limfocite T citotoxice şi supresoare (care inhibă în mod normal răspunsul imun) este scăzut. Activarea celulelor T citotoxice policlonale este deficitară, iar numărul limfocitelor Th CD4+ este crescut. La modelele animale s-a observat o lipsă a toleranţei imune. În lupus, pot fi implicate şi deficite genetice ale factorilor complementului (C1q, C2 şi C4) şi deficite de acetilare hepatică a medicamentelor (acetilatori lenţi).

Factorii de mediu

• Alăptarea la sân este asociată cu o scădere a riscului de apariţie a LES.
• Pacienţii cu LES prezintă titruri mari de anticorpi împotriva virusurilor Epstein-Barr, rujeolos, rubeolos, parainfleunza. Tripanosomiaza şi infecţiile micobacteriene pot induce apariţia anticorpilor anti-ADN sau chiar a manifestărilor lupus-like. Reactivările lupice pot apărea după o infecţie bacteriană.
• Razele UV cresc producţia de IL-1 din keratinocite cu stimularea LT şi LB şi apariţia anticorpilor anti-ADN
• Expunerea la praful de siliciu, mercur sau pesticide şi fumatul cresc riscul de apariţie a LES
• Medicamentele pot induce lupus (hidralazina, procainamida, izoniazida) sau pot agrava boala (săruri de aur, anticoncepţionale hormonale)

Patogenie

LES este o afecţiune multifactorială ce implică factori genetici, de mediu şi hormonali. Există o dovadă clară în favoarea clearancelui deficitar al celulelor în apoptoză, ca fiind nucleul mecanismului patogenic al lupusului. Defectul clearance-lui celulelor apoptotice produce necroze secundare cu eliberarea conţinutului intracelular şi a mediatorilor inflamaţiei. Autoanticorpii patogenici reprezintă principala cauză de afectare tisulară la pacienţii cu lupus, prin inflamaţia microvasculară multisistemică pe care o produc. Producţia acestor anticorpi creşte datorită mecanismelor complexe prin care acţionează sistemul imun. Complexele imune se formează în microcirculaţie, conducând la activarea complementului şi fenomenelor inflamatorii. În plus, complexele antigen-anticorp se depozitează și la nivelul membranelor bazale de la nivel tegumentar şi renal.

Mecanismele fiziopatologice cel mai bine caracterizate sunt cele de la nivel renal, care constau în creşterea celulelor mezangiale şi a matrixului mezangial, prezenţa inflamaţiei şi proliferării celulare, alterările membranei bazale şi depozitarea de complexe imune. Aceste depozite sunt formate din IgM, IgG şi IgA şi fracţiuni ale complementului. La microscopia electronică, se pot vizualiza depozite în mezangiu şi în porţiunile subendoteliale şi subepiteliale ale membranei bazale glomerulare. Nefrita lupică prezintă o variabilitate marcată de la un pacient la altul, în ceea ce priveşte severitatea şi patternul.

Leziunile cutanate din LES sugerează prezenţa inflamaţiei şi degenerarea joncţiunii dermo-epidermice, stratul bazal sau germinativ reprezentând prima ţintă a injuriei. La microscopul electronic se observă un pattern în bandă al depozitelor granulare de IgG şi complement.

La nivelul sistemului nervos central, modificările tipice ale afectării lupice sunt reprezentate de microinfarcte corticale şi vasculopatie degenerativă sau proliferativă.

La nivel cardiac se observă focare de inflamaţie nespecifică în pericard, miocard şi endocard, chiar în lipsa manifestărilor clinice. Endocardita verucoasă Libman-Sacks este modificarea patologică clasică din LES şi constă în vegetaţii trombotice nebacteriene, cu localizare predilectă pe valva mitrală. Aceste vegetaţii reprezintă acumulări de complexe imune, celule inflamatorii, fibrină şi material necrotic.

Vasculopatia ocluzivă cu tromboze arteriale şi venoase este observată frecvent în LES. Deşi coagularea poate fi rezultatul inflamaţiei, autoanticorpii pot declanşa evenimente trombotice. Aceşti anticorpi sunt specifici: anticorpi antifosfolipidici, anticorpi anti-cardiolipină sau anticoagulant lupic. Anomaliile vasculare din LES pot fi puse şi pe seama creşterii adezivităţii celulelor endoteliale prin mecanism analog reacţiei Schwartzman produsă de bacteriile Gram-negative. Pacienţii, în special femeile cu lupus, fără factori de risc pentru boli cardiace dezvoltă frecvent ateroscleroză accelerată şi prezintă un risc crescut de accident vascular cerebral şi infarct miocardic. Nu se cunoaşte încă dacă aceste leziuni sunt rezultatul tulburărilor metabolismului corticoid, hipertensiunii sau modificărilor vasculare produse de inflamaţia cronică. În mod asemănător, osteonecroza şi neurodegenerarea la pacienţii cu boală cronică, pot fi rezultatul vasculopatiilor, efectelor adverse medicamentoase sau injuriei imunologice persistente.

Anticorpii antinucleari

Modificarea imunologică principală în lupus o constituie prezenţa anticorpilor antinucleari. Aceşti anticorpi sunt direcţionaţi împotriva moleculelor self ale gazdei, la nivelul membranelor celulelor, nucleului sau citoplasmei. Dintre autoanticorpii descoperiţi în serul pacienţilor cu lupus, cei îndreptaţi împotriva componentelor nucleare ale celulei (ANA – anticorpi antinucleari) sunt cei mai caracteristici, fiind depistaţi la 95% dintre pacienţi. Aceşti anticorpi leagă ADN, ARN sau proteine nucleare. Anticorpii împotriva anumitor antigene nucleare (ADN, histone) coexistă frecvent. Dintre ANA specifici din lupus, 2 apar doar în această boală. Anticorpii anti ADN-ds şi anti-Sm sunt specifici lupusului şi sunt incluşi în criteriile serologice de clasificare a lupusului. În timp ce nivelele de anticorpi anti-DNA fluctuează pe parcursul bolii, anticopii anti-Sm rămân constanţi. Antigenul Sm este o ribonucleoproteină nucleară mică (snRNP – small nuclear ribonucleoprotein), formată din molecule ARN bogate în uridină, complexate cu proteine. Posibil, caracteristica cea mai importantă a răspunsului anti-ADN este observată în asociere cu glomerulonefrita lupică. Această dependenţă a fost observată corelându-se valorile serice ale anticorpilor anti-ADN cu activitatea bolii renale. Cu toate acestea, relaţia dintre afectarea renală şi valorile anticorpilor anti-ADN nu este invariabilă: unii pacienţi cu nefrită activă pot să nu prezinte anticorpi anti-ADN în ser, iar unii pacienţi cu valori ridicate ale anticorpilor anti-ADN pot să nu prezinte nefrită. Prezenţa nefritei lupice în absenţa anticorpilor anti-ADN poate fi explicată prin implicarea altui mecanism patogenic (prezenţa anticorpilor anti-Ro sau anti-Sm). Asocierea altor anticorpi cu activitatea bolii poate fi observată şi în cazurile prezenţei anticorpilor anti-P (proteină ribozomală P) în afectarea neuropsihiatrică, prezenţei anticorpilor anti-Ro în lupusul neonatal şi lupusul cutanat subacut, prezenţei anticorpilor antifosfolipidici în tromboza vasculară, trombocitopeniei şi avorturilor recurente.

Patogenia altor manifestări lupice este puţin înţeleasă, deşi depozitarea complexelor imune în anumite ţesuturi a fost considerată unul din mecanismele cheie. Asocierea frecventă ale scăderii complementului şi semnelor de vasculită cu boala activă sugerează că factorul declanşator al exacerbării afectării organice este reprezentat de complexele imune. Aceste explicaţii nu exclud posibilitatea ca injuria tisulară să fie consecinţa citotoxicităţii mediate celular sau ataşării directe a anticorpilor de ţesuturile ţintă.

Evenimente trigger ale LES

Deşi ereditatea şi mediul hormonal pot crea o predispoziţie pentru apariţia bolii lupice, declanşarea LES şi variabilitatea sa temporală este rezultatul factorilor ambientali. Printre potenţialii factori inductori s-au observat:

• agenţii infecţioşi, care pot declanşa răspunsuri specifice datorită mimetismului molecular, perturbând astfel imunoreglarea;
• stressul, ce poate produce dezechilibre neuroendocrine cu afectarea funcţiei celulelor sistemului imun;
• regimul alimentar, care afectează producţia mediatorilor inflamaţiei;
• toxinele, inclusiv medicamentele, care modifică imunogenicitatea antigenelor self;
• agenţii fizici, cum sunt expunerea la soare, care produce inflamaţie şi injurie tisulară. Deoarece mulţi pacienţi cu LES prezintă anomalii serologice cu mulţi ani înaintea manifestărilor clinice de boală, se presupune că lupusul se dezvoltă secvenţial, iniţial cu expresia autoanticorpilor şi ulterior cu manifestările clinice. Al doilea eveniment trigger poate duce la eliberarea de self-antigene şi permite formarea de complexe imune cu producţie de citokine. Separarea acestor evenimente poate explica boala serologică activă, lupusul mut clinic cât şi apariţia remisiunii după un puseu la unii pacienţi.

Criteriile pentru diagnosticul LES

1. Rash malar – eritem fix localizat la nivelul eminenţelor tenare, care respectă şanţurile nazolabiale

2. Rash discoid – plăci eritematoase cu cruste keratozice, aderente ce astupă foliculii piloşi

3. Fotosensibilitate – rash cutanat apărut ca o reacţie neobişnuită după expunerea la soare

4. Ulceraţii orale – ulceraţii orale şi nazofaringiene (perforaţie de spt nazal), de obicei nedureroase, observate la examenul clinic

5. Artrită – artrită neerozivă care afectează 2 sau mai multe articulaţii periferice, caracterizate prin sensibilitate şi edem

6. Serozită – pleurezie sau pericardită

7. Afectare renală – proteinurie persistentă > 500 mg/zi sau > 3+ sau cilindrii celulari hematici, granulari, tubulari sau micşti

8. Afectare neurologică – convulsii sau psihoze în absenţa unui tratament cu potenţial epileptogen sau a unei afecţiuni metabolice (uremie, cetoacidoză, tulurări elctrolitice)

9. Afectare hematologică – anemie hemolitică cu reticulocitoză sau leucopenie < 4000/mm cubi sau limfopenie < 1500/mm cubi sau trombocitopenie < 100000/mm cubi în absenţa unui tratament cu potenţial de reacţii adverse hematologice

10. Afectare imunologică – anticorpi anti- ADN sau anti-SM sau prezenţa de anticorpi antifosfolipidici sau prezenţa de anticoagulant lupic sau VDRL fals pozitiv timp de 6 luni (sifilis infirmat prin teste de o sensibilitate crescută)

11. ANA – titruri anormale de anticorpi antinucleari, în absenţa unui tratament cu potenţial inductor de lupus

Pentru diagnosticul pozitiv de LES este necesară prezenţa a cel puţin 4 criterii din cele 11.

Diagnosticul diferenţial al LES se face cu: sindromul antifosfolipidic, fibromialgia, hepatita C, mononucleoza infecţioasă, endocardita infecţioasă, boala Lyme, limfomul cu celulă B, boala mixtă de ţesut conjunctiv, poliarterita nodoasă, preeclampsia, artrita reumatoidă, reumatismul articular acut, sclerodermia, boala serului, purpura trombotică trombocitopenică, lupusul indus medicamentos, alte vasculite, neoplazii, leucemii, infecție HIV, scleroză multiplă.

Formele de lupus şi manifestările clinice

Deoarece anticorpii şi celulele inflamatorii pot afecta orice ţesut din organism, lupusl are potenţialul de a afecta multiple zone: tegumentul, cordul, plămânii, rinichii, articulaţiile şi sitemul nervos. Când e afectat doar tegumentul, se foloseşte termenul de dermatită lupică sau lupus eritematos cutanat. O formă de dermatită lupică ce poate fi izolată la nivel tegumentar, fără modificări ale organelor interne este lupusul discoid. Când sunt afectate organele interne se foloseşte termenul de lupus eritematos sistemic.

Semne constituţionale

Cele mai frecvente simptome descoperite la debutul bolii sau în puseele de acutizare sunt oboseala, febra, artralgiile şi modificările greutăţii corporale. Oboseala, cel mai frecvent simptom constituţional asociat lupusului poate fi secundară medicaţiei, stilului de viaţă, fibromialgiei concomitente sau tulburărilor afective. Febra, un alt simptom nespecific asociat lupusului poate fi consecinţa multor factori, cum sunt infecţiile sau tratamentul (febra medicamentoasă). La pacienţii cu boală activă poate apărea scădere în greutate. Creşterea în greutate poate fi cauzată de tratamentul corticosteroid sau de anasarca din cadrul sindromului nefrotic.

Afectarea mucocutanată

Tegumentul este cel mai frecvent afectat (în peste 80% din cazuri), manifestările cutanate şi mucoase având o variabilitate mare. Leziunile cutanate specifice LES sunt clasificate în 3 tipuri, în funcţie de manifestările clinice şi durată, fără a lua în considerare manifestările extracutanate sau anomaliile de laborator: cronice, subacute şi acute. Forma cea mai frecventă a bolii cronice este lupusul discoid, ce poate apărea în afectarea sistemică sau izolată, în absenţa bolii sistemice sau a anticorpilor. Leziunile lupusului discoid sunt reprezentate de plăci cutanate eritematoase, acoperite de scuame ce se extind în foliculii piloşi dilataţi. Aceste leziuni se localizează cu predilecţie la nivelul feţei, scalpului, gâtului, urechilor sau în spatele urechilor. Leziunile pot fi observate şi la nivelul zonelor neexpuse la soare. Ele pot progresa, având la periferie un eritem indurat. Cicatricea centrală atrofică este foarte caracteristică. Datorită distrugerii foliculilor poate apărea alopecie ireversibilă. Rar, la începutul bolii, acumularea de mucină în derm poate determina apariţia unor leziuni suculente, edematoase. O formă rară de afecţiune cutanată cronică este paniculita lupică. În acest caz, leziunile respectă epidermul şi se localizează în dermul profund şi în grăsimea subcutaantă. Leziunile paniculitei lupice sunt sub formă de noduli fermi, fără modificări ale tegumentului supraiacent. Cu timpul tegumentul se ataşează de leziunile subcutanate nodulare şi apar depresiuni cutanate adânci.

Leziunile subacute din LES sunt observate în mai puţin de 30% din cazuri. Leziunile sunt simetrice, întinse, superficiale şi necicatrizante, fiind de regulă localizate pe zonele expuse la soare (umeri, suprafeţele de extensie ale braţelor, torace şi gât). La debut leziunile sunt mici, eritematoase sub formă de papule sau plăci care se transformă în forme anulare sau papuloscuamoase. Tardiv, confluează cu apariţia de zone cu hipopigmentare centrală. La pacienţii cu leziuni subacute de LES se evidenţiază frecvent prezenţa anticorpilor anti SSA/Ro.

Probabil cea mai clasică formă de afectare cutanată în lupus este rash-ul malar sau rash-ul în fluture de la nivelul feţei (vespertilio), care apare la 30-60% dintre pacienţi. Această erupţie eritematoasă simulează forma unui fluture, al cărui corp se localizează pe baza nasului şi cu aripile pe eminenţele malare. În unele etape ale bolii, rash-ul se poate localiza şi pe frunte sau bărbie, respectând clasic şanţurile nazo-labiale. Absenţa papulelor şi pustulelor ajută la diagnosticul diferenţial de acnee rozacee. Debutul rash-ului este brusc, el persistând pentru câteva zile. Modificările postinflamatorii sunt frecvente, mai ales la pacienţii cu tegumentele pigmentate. Rash-ul malar este indus sau exacerbat de expunerea la soare. Pacienţii pot prezenta rash cutanat fotosensibil localizat oriunde pe tegument, fără să prezinte rash malar. O altă manifestare cutanată acută a LES este erupţia exantematoasă sau morbiliformă extinsă.

Alopecia din lupus poate fi difuză sau localizată (areată), reversibilă sau permanentă (secundară leziunilor discoide). Se poate observa deasemene distrugerea firelor de păr de la nivelul tâmplelor, ce poartă denumirea de lupus frizz.

Leziunile mucoase fac parte din spectrul manifestărilor clinice ale LES şi pot afecta cavitatea bucală, nasul şi zona anogenitală. Leziunile orale pot fi vizualizate pe mucoasa jugală şi a limbii, leziunile inflamatorii de pe palat fiind caracteristic. Sunt descrise ca fiind nedureroase, dar nu e o regulă. Depresiunea centrală poate apărea frecvent, cu ulceraţii dureroase.

Vasculita este o altă componentă a afectării cutanate în LES. Se poate manifesta ca urticarie, purpură palpabilă, ulceraţii unghiale sau digitale, papule eritematoase la nivelul palmelor şi pulpei degetelor, hemoragii în aşchie.

Deoarece tegumentul reprezintă un marker important de activitate a bolii, examenul clinic trebuie să includă obligatoriu inspecţia zonelor frecvent afectate (scalp, urechi, degete, palme).

Afectarea sistemului musculoscheletic

Durerea articulară este cel mai frecvent simptom de prezentare la medic al pacientului cu LES, cu o frecvenţă cuprinsă între 76 şi 100%. În unele cazuri, durerea articulară este însoţită de semne de inflamaţie articulară: mărirea de volum a articulaţiei, eritem, căldură locală, scăderea capacităţii de mobilizare a articulaţiei. Intensitatea durerii articulare este independentă de gradul de sinovită prezent la examinarea clinică. Deşi teoretic artrita poate afecta orice articulaţie, cel mai frecvent este simetrică cu interesarea articulaţiilor mici ale mâinii (interfalangiene proximale şi metacarpofalangiene), pumnului şi genunchiului, dar respectând coloana vertebrală. Artrita poate fi tranzitorie, dispărând în decurs de 24 de ore sau  poate fi persistentă. Multe din carateristicile artritei din LES pot fi interpretate ca debutul unei artrite reumatoide. În contrast cu artrita reumatoidă, artrita din LES este neerozivă şi nedeformantă. Caracterisiticile deformante ca deviaţia ulnară, hiperflexia sau hiperextensia, care apar la unii pacienţii sunt reversibile. Hipermobilitatea articulară şi deformităţile reversibile sunt secundare afectării ţesuturilor paraarticulare, cum sunt capsula articulară, ligamente, tendoane şi sunt cunoscute sub denumirea de artropatia Jaccoud-like. În cazul prezenţei eroziunilor articulare, diagnosticul diferenţial cu artrita reumatoidă este dificil de efectuat. Edemul articular este modest. Lichidul sinovial este clar până la uşor opalescent. Poate fi detectată prezenţa anticorpilor antinucleari. Numărul de leucocite este mai mic de 200/mm3, cu o predominenţă a mononuclearelor. Lichidul poate fi exudat sau transudat. Raportul valorilor serice/valorile din lichidul sinovial al complementului, proteinelor totale şi Ig G poate fi 1, iar în cazul nivelelor complementului poate fi mai mare decât 1, indicând un consum local. Efuziile articulare mari de la nivelul unei singure articulaţii sugerează prezenţa unei artrite septice. Simptomele reumatice localizate la nivelul articulaţiei şoldului pot sugera prezenţa osteonecrozei de cap femural. Deşi capul femural este cel mai des incriminat, osteonecroza poate afecta condilii femurali, talusul, capul humeral, oasele carpului şi metacarpul. Majoritatea cazurilor de osteonecroză sunt secundare tratamentului corticosteroid, dar pot fi puse şi pe seama sindromului Raynaud, vasculitei de vase mici, emboliei grăsoase sau prezenţei anticorpilor antifosfolipidici. Tipic, pacientul cu osteonecroză descrie durere persistentă la mobilizarea unei articulaţii.

Mialgia generalizată şi slăbiciunea musculară, ce implică frecvent muşchii deltoid şi cvadriceps, pot apărea în perioadele active ale bolii. Rezultatele elecromiogramei (EMG) şi biopsiei musculare variază de la normale la cele observate în dermatomiozită/polimiozită. Pacienţii cu lupus pot dezvolta miopatie secundar tratamentului cu corticosteroizi sau antimalarice.

Modificările renale

Majoritatea studiilor de prognostic au sugerat ca semn de prognostic prost nefrita lupică. Afectarea renală este prezentă la peste jumătate din pacienţii cu LES, fiind diagnosticată pe baza prezenţei proteinuriei (+2 sau >500mg/24 ore). Clasificarea iniţială a nefritei lupice a fost efectuată de OMS, pe baza modificărilor histologice şi localizarea complexelor imune. Recent, clasificarea a fost revizuită de Societatea Internaţională de Nefrologie şi Societatea de Patologie Renală. Clasificarea nouă s-a elaborat pe baza stratificării leziunilor proliferative – focale şi difuze şi pe modificările active versus cronice. În plus, nefrita proliferativă difuză a fost împărţită în leziuni cu predominenţă segmentară şi leziuni globale.

Clasificarea OMS a nefritei lupice

Noua clasificare a nefritei lupice

• Clasa I – Nefrită lupică mezangială minimă
• Clasa a IIa – Nefrită lupică mezangio-proliferativă
• Clasa a IIIa – Nefrită lupică focală: III (A) leziuni active (nefrită lupică focală proliferativă), III (A/C) leziuni active şi cronice, III (C) leziuni cronice inactive cu fibroză
• Clasa a IVa – Nefrită lupică difuză: IV-S (A) leziuni active (nefrită lupică proliferativă difuză segmentară), IV-G (A) leziuni active (nefrită lupică proliferativă difuză globală), IV – S (A/C) leziuni active şi cronice, IV-G (A/C) leziuni active şi cronice, IV-S (C) leziuni cronice inactive cu fibroză, IV-G (C) leziuni cronice inactive cu fibroză
• Clasa a Va – Nefrită lupică membranoasă
• Clasa a VIa – Nefrită lupică cu scleroză avansată

Biopsia renală este anormală la majoritatea pacienţilor, mai ales în cazul examinării la microscopul electronic sau cu imunoflorescenţă. Nefrita proliferativă difuză şi formele progresive ale nefritei proliferative focale sunt asociate cu prognostic mai prost faţă de nefrita membranoasă sau mezangială. Biopsia renală este recomandată doar în cazul în care rezultatul ei ar face o diferenţă între modalitatea de tratament şi în scop de cercetare. O altă examinare importantă pentru alegerea tratamentului este ecografia renală, deoarece şansele de eficienţă a tratamentului scad în cazul rinichilor mici sau hiperecogenităţii renale. Măsurarea tensiunii arteriale este esenţială, deoarece hipertensiunea poate fi o manifestare a activităţii bolii şi deasmenea poate accelera disfuncţia renală.

Deşi afectarea renală este de obicei insidioasă, simptomele care apar includ mărirea de volum a gleznelor, edeme periorbitale şi urinare frecventă. Nivelul seric scăzut al albuminei este un indicator al proteinuriei persistente.

Transplantul renal în lupus s-a dovedit eficient, deşi nefrita lupică poate reapărea cu o frecvenţă de 10% pe rinichiul transplantat.

Manifestări neurologice

Aproape două treimi dintre pacienţii cu lupus prezintă manifestări neuropsihiatrice. Fiziopatologia acestor manifestări clinice nu este pe deplin înţeleasă. Mecanismele propuse includ ocluziile vasculare datorate vasculopatiilor, leucoagregării şi trombozei, cât şi injuriei celulelor neuronale mediate de anticorpi. Manifestările neuropsihiatrice din LES includ sindroamele neurologice ale sistemelor nervoase central, periferic şi autonom şi tulburările psihice. Simptomele neuropsihiatrice pot fi asociate cu alte afectări organice sau pot fi izolate.

Dintre tulburările psihiatrice raportate pot fi amintite modificările de dispoziţie, anxietatea şi psihoza. Atribuirea neechivocă lupusului este dificilă, deoarece aceste tulburări psihice pot fi cauzate de stressul legat de boală, medicaţie, infecţii sau tulburări metabolice. Pacienţii pot prezenta tulburări cognitive importante, cum sunt deficitul de atenţie, lipsa concentrării, tulburări de memorie. Alt sindrom de disfuncţie neurologică este statusul confuzional acut şi este definit ca modificări de conştienţă sau reducerea abilităţii de concentrare, menţinerea atenţiei sau distribuţiei atenţiei, însoţite de tulburări cognitive şi/sau modificări de dispoziţie, comportament sau afecţiune. Sindromul se dezvoltă într-o perioadă scurtă de timp şi prezintă fluctuaţii pe parcursul zilei. Psihozele se pot manifesta ca paranoia sau halucinaţii.

Manifestările neurologice ale SNC sunt convulsiile, focale sau generalizate şi pot precipita status epilepticus. Cefaleea din lupus a fost descrisă ca severă, debilitantă, persistentă şi fără ameliorare la analgezicele narcotice. Ea este dificil de diferenţiat de migrena din absenţa lupusului, ce poate prezenta caracteristici asemănătoare. Meningita aseptică, mielopatia şi alte afecţiuni demielinizante necesita evaluare neurologică urgentă. Scleroza lupoidă a fost folosită pentru descrierea deficitelor neurologice complexe similare celor observate în scleroza multiplă. Coreea, deşi rară, reprezintă cea mai comună tulburarea de mobilitate observată în lupus. Coreea şi accidentele cerebrovasculare sunt asociate prezenţei anticorpilor antifosfolipidici. Afectările nervilor cranieni produc tulburări de vedere, cecitate, edem papilar, nistagmus sau ptoză palpebrală, tinitus, vertij şi paralizie facială. Neuropatia periferică poate fi motorie, senzorială, mixtă sau mononevrită multiplex. La un număr mic de pacienţi a fost raportată prezenţa mielitei transverse (paralizie a membrelor inferioare, deficite senzoriale şi incontinenţă sfincteriană). Deasemenea, la unii pacienţii s-a descris sindrom Guillain-Barre (poliradiculonevrită inflamatorie demielinizantă acută).

Examinarea LCR este utilă pentru excluderea infecţiilor. Pentru diagnosticul leziunilor se recomandă efectuarea tomografiei computerizate sau rezonanţa magnetică nucleară.

Modificările cardiovasculare

Debutul aterosclerozei la pacienţii cu LES apare prematur, fiind independentă de factorii de risc pentru bolile cardiovasculare. Dintre factorii de risc prezenţi la aceşti pacienţii au fost identificaţi hipercolesterolemia şi hipertensiunea arterială. Terapia glucocorticoidă contribuie la creşterea lipidelor plasmatice, iar antimalaricele de sinteză determină reducerea valorilor plasmatice ale colesterolului, LDL şi VLDL.

Suflul sistolic observat la pacienţii cu LES poate fi pus pe seama febrei, hipoxiei sau endocarditei Libman-Sacks (asociată anticorpilor antifosfolipidici). Insuficienţa aortică reprezintă cea mai frecventă anomalie raportată şi poate fi rezultatul degenerării fibrinoide, distorsiunii valvei aortice prin fibroză, vasculită, endocardită bacteriană, aortită şi endocardită L-S. Endocardita verucoasă atipică Libman-Sacks, leziunea clasică din LES este reprezentată de prezenţa de vegetaţii verucoase la nivelul valvelor mitrală şi tricuspidă.

Pericardita are o incidenţă de 20-30% şi este asociată cu revărsate pericardice mici. Revărsatele pericardice mari pot apărea în cazul uremiei. Miocardita poate produce insuficienţă cardiacă, aritmii şi moarte subită.

Mai pot fi observate hipertensiune pulmonară, vasculită cu infarcte digitale şi hemoragii în aşchie.

Modificări pleuro-pulmonare

Aproximativ 30% dintre pacienţii LES prezintă pe parcursul vieţii un episod de afectare pleurală. Pleurezia este o formă de serozită mai frecventă decât pericardita. Pleurezia este de obicei în cantitate mică şi bilaterală. Lichidul este clar, cu caracter exudativ, cu leucocite < 10000, cu predominenţa neutrofilelor şi limfocitelor şi complement scăzut. În afara pleurezei, afectările pleuro-pulmonare din LES cuprind: pneumonită, hemoragie pulmonară, embolism pulmonar, hipertensiune pulmonară. Diagnosticul de pneumonită lupică acută s-a stabilit la indivizii cu un proces pneumonic febril, la care s-a exclus etiologia infecţioasă. Caracteristicile pneumonitei lupice sunt durere toracică pleuritică, tusea cu hemoptizie şi dispneea.

Manifestări gastrointestinale

Afectarea gastro-intestinală este rară şi nu este inclusă în criteriile de diagnostic ale LES. Dintre seroase, peritoneul este cel mai puţin probabil să fie afectat. Simptomele includ: apărare musculară, febră, greaţă, vărsături şi diaree. Din nefericire, confuzia cu o patologie abdominală severă poate duce la intervenţii chirurgicale de urgenţă. Durerea abdominală din lupus poate fi cauzată de o pancreatită sau o vasculită intestinală. Boala parenchimatoasă hepatică din LES este rară. Creşterea transaminazelor poate fi întâlnită în timpul perioadelor de activare a bolii sau ca urmare a medicaţiei (AINS, azatioprină, metotrexat).

Manifestări oculare

Uveita şi sclerita sunt rare. Cea mai frecventă afectare oculară o reprezintă prezenţa exudatelor vătoase. Exudatele vătoase nu sunt patognomonice pentru LES, ele fiind rezultatul ischemiei focale. Deşi rară, afectarea retiniană consecutivă tratamentului cu antimalarice este incriminată ca etiologie a pierderii vederii mai frecvent decât afectarea retiniană din cursul natural al bolii.

Tulburările hematologice

În lupus, orice linie celulară hematologică poate fi afectată. Anemia hemolitică autoimună este prezentă la mai puţin de 10% dintre pacienţi, testul Coombs (direct sau indirect) putând fi pozitiv fără hemoliză activă. Anemia cronică simplă este prezentă la peste 80% din pacienţii cu LES. Leucopenia este observată la peste jumătate dintre pacienţi, limfopenia fiind mai frecventă decât neutropenia.  Trombocitopenia poate varia de la cronică uşoară asimptomatică la acută severă, manifestată cu sângerări gingivale şi peteşii. VSH-ul este frecvent crescut în lupus, fără a se corela însă cu activitatea bolii. O creştere a proteinei C reactive poate fi un indicator al prezenţei unei infecţii.

Lupusul şi sarcina

Ratele de fertilitate şi sterilitate la femeile cu LES sunt comparabile cu grupul control, fără boală. Cu toate acestea, creşterea activităţii bolii se corelează cu amenoreea secundară. Tulburările menstruale au fost observate şi la pacientele sub tratament cu doze mari de glucocorticoizi, iar insuficienţa ovariană prematură la cele sub tratament cu ciclofosfamidă. Femeile cu LES prezintă rate mai mari de avort spontan, moarte fetală intrauterină şi naştere prematură faţă de femeile sănătoase. În contrast cu regula de ameliorare pe parcursul sarcinii a poliartritei reumatoide, evoluţia lupusului pe perioada sarcinii este variabilă. Pe o parte, expresia clinică şi serologică a lupusului poate fi agravată în sarcină. Pe de altă parte, placenta şi fătul pot deveni ţinte ale autoanticorpilor materni, cu apariţia lupusului neonatal. Se recomandă ca programarea unei sarcini să se facă la 6-12 luni de la remisiunea completă clinică. Boala activă din primele două trimestre de sarcină se asociază cu risc mare de avort spontan sau mortalitate perinatală. Nu s-a stabilit încă dacă rata exacerbărilor creşte în timpul sau după sarcină, datorită variabilităţii pacientelor incluse în studiu şi lipsei unor criterii unanim acceptate pentru definirea reactivării bolii. În consilierea femeii cu lupus care doreşte să rămână însărcinată în legăturile cu riscurile unei viitoare sarcini, cea mai importantă problemă de luat în calcul este nefrita acută/deteriorarea funcţiei renale. O nefrită lupică diagnosticată în primul trimestru de sarcină este corelată cu un prognostic fetal prost. În unele cazuri, afectarea renală se poate asocia cu hipertensiunea arterială, făcând astfel dificil diagnosticul diferenţial de preeclampsie, mai ales în primul trimestru. Prezenţa nefritei lupice active şi/sau a preeclampsiei creşte riscul de naştere prematură şi moarte fetală.

Lupusul neonatal

Afectarea fătului sau a nou-născutului este considerată un model de autoimunitate pasivă dobândită, în care anomaliile imunologice de la mamă duc la apariţia de anticorpi anti-SSA/Ro-SSB/La, care traversează placenta. Afectarea sistemului de conducere cardiac o constituie cel mai sever defect cu bloc de conducere congenital, cel mai frecvent de gradul trei. Blocul de conducere este identificat de obicei între săptămânile 16 şi 24 de gestaţie. Rata de mortalitate este de 20%, la majoritatea copiilor fiind necesară implantarea unui pace-maker. Afectarea cutanată (leziuni eritematoase şi anulare dispuse cu predilecţie pe faţă şi scalp; leziuni fotosensibile) şi, într-un procent mai mic, afectarea hepatică şi hematologică sunt asociate cu prezenţa autoanticorpilor materni anti-SSA/Ro –SSB/La, fiind grupate sub denumirea de sindroame lupice neonatale. Blocul de conducere complet este ireversibil, în timp ce manifestările extracardiace sunt tranzitorii, dispărând în primele 6 luni de viaţă odată cu dispariţia atuoanticorpilor materni din circulaţia fetală.

Sindromul antifosfolipidic

Anticorpii antifosfolipidici sunt asociaţi cu un risc trombotic crescut. Manifestările clinice includ tromboze arteriale şi venoase şi insuficienţă placentară cu avorturi spontane recurente. Cu excepţia manifestărilor bolii active, pacientele cu lupus cu anticorpi antifosfolipidici nu prezintă evoluţii diferite ale sarcinilor spre deosebire de cele cu sindrom antifosfolipidic primar. În cadrul sindromului antifosfolipidic apare trombocitopenia, deoarece suprafaţa trombocitelor activate prezintă molecule antigenice anionice lipidice. Anticorpii antifosfolipidici nu sunt îndreptaţi direct împotriva fosfolipidelor anionice, cum se credea iniţial, ci fac parte dintr-un grup de anticorpi care recunosc proteinele ce leagă fosfolipide. În prezent, cea mai bine descrisă ţintă antigenică este beta2-glicoproteina 1, care prezintă multiple funcţii inhibitorii în cascada coagulării.

Lupusul indus medicamentos

Numeroase medicamente au fost asociate cu apariţia lupusului. Cu toate acestea, majoritatea cazurilor de lupus indus medicamentos apare ca efect secundar al următoarelor medicamente: hidralazină, chinidină, procainamidă, fenitoină, izoniazidă şi D-penicilamină. Aceste medicamente stimulează sistemul imun şi produc lupus. Din fericire, lupusul indus medicamentos este mai puţin frecvent, iar simptomele se remit la scurt timp după întreruperea medicaţiei. Medicamentele cu potenţial inductor al lupusului nu agravează boala lupică idiopatică. Pentru diagnosticul lupusului indus medicamentos, este necesară evidenţierea anticorpilor ANA. Aceştia prezintă un pattern difuz-omogen, ce reprezintă legarea autoanticorpilor la histone. Pacienţii cu lupus indus mediamentos se prezintă frecvent cu simptome constituţionale ca stare generală alterată, febră, mialgii, ce se pot instala acut sau insidios. Simptomele articulare sunt prezente la peste 80% dintre pacienţi, artralgiile fiind mai frecvente decât artrita. Afectarea pleuro-pulmonară şi pericardita apar mai des în lupusul indus de procainamidă.

Tratament

Măsuri generale

Educaţia pacienţilor în scopul înţelegerii bolii şi tratamentului este fundamentală în controlul oricărei afecţiuni cronice. Pacienţii cu fotosensibilitate pot dezvolta oboseală şi reactivări ale lupusului după expunerea la lumina ultravioletă. Fotoprotecţia include evitarea expunerii excesive la soare, în special la mijlocul zilei, folosirea de rutină a cremelor de protecţie solară şi a îmbrăcămintei fotoprotectoare (pălărie, şapcă etc). Aceşti pacienţi trebuie înştiinţaţi de fotosensibilitatea indusă medicamentos, observată frecvent în cazul antibioticelor.

Sedentarismul este consecinţa bolii cronice şi a depresiei, putând duce la obezitate şi tulburări cardiovasculare. Terapia acvatică şi exerciţiile prin mers trebuie considerate o parte importantă a regimului de viaţă nonfarmacologic al pacientului cu lupus.

Apariţia infecţiilor în lupus este frecventă datorită anomaliilor imune şi terapiei imunosupresoare cronice. Pacienţii trebuie să meargă la medic în cazul apariţiei febrei. Folosirea corectă a corticosteroizilor şi a agenţilor imunosupresori, cât şi imunizarea antigripală şi antipneumococică  pot minimiza riscul apariţiei infecţiilor.

Pacienţii cu LES prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare  la vârste tinere. Pentru prevenţia acestora, este importantă îndepărtarea factorilor de risc modificabili (fumat, obezitate, sedentarism, dislipidemie, hipertensiune). De asemenea, osteoporoza este frecventă, mai ales la pacienţii ce necesită tratamente prelungite cu corticosteroizi. Suplimentarea cu calciu şi vitamina D şi tratamentul cu bifosfonaţi trebuie insituite la momente oportune. Siguranţa administrării bifosfonaţilor nu a fost dovedită la copii şi tineri. Deoarece studiile recente au evidenţiat o prevalenţă mare a deficitului de vitamină D în sarcină, se recomandă ca testarea nivelelor de 25-hidroxi vitamina D să se efectueze de rutină.

Femeile cu lupus au un risc crescut de a dezvolta displazii cervicale şi cancer cervical, parţial datorită infecţiei cu HPV. Similar, într-un alt studiu s-a raportat un risc crescut de neoplazii la pacienţii cu lupus, în special limfoame non-Hodgkin. Nu se ştie încă dacă acest risc este datorat bolii sau tratamentelor administrate în lupus. Examinarea periodică a sânilor, examenul ginecologic şi colonoscopia trebuie efectuate în scopul depistării precoce a unei eventuale neoplazii.

Tratamentul medicamentos

Scopurile terapiei sunt reprezentate de reducerea răspunsului autoimun şi afectării organice. În plus, controlarea efectelor adverse ale tratamentului trebuie să facă parte din managementul acestei boli.

Managementul lupusului depinde de severitatea bolii. Reevaluarea periodică şi efectuarea anumitor examene de laborator (sumar de urină, hemoleucograma, creatinina) sunt imperative în depistarea semenlor şi simptomelor ale afectării organice şi monitorizarea răspunsului sau efectelor adverse la terapie. Recomandările terapeutice în lupus depind de manifestările bolii. În general, febra, manifestările cutanate şi musculoscheletice şi serozita sunt considerate manifestări minore, ce sunt controlate uşor cu medicamente cu potenţă mică (AINS, hidroxiclorochină) sau cure scurte de glucocorticozi. Afectarea neurologică şi renală trebuie depistate precoce, necesitând frecvent terapie imunosupresoare mai agresivă (doze mari de glucocorticoizi, ciclofosfamidă, azatioprină sau micofenolat). Nefrita lupică proliferativ difuză clasa IV necesită tratament agresiv cu ciclofosfamidă. Metotrexatul poate fi eficient în artrita lupică cronică. Urgenţele din lupus includ afectarea neurologică severă, vasculita sistemică, trombocitopenia severă cu sindrom TTP-like, glomerulonefrită rapid progresivă şi hemoragia alveolară difuză. Aceste urgenţe necesită doze mari de corticosteroizi IV sau terapie citotoxică cu ciclofosfamidă. În cazuri rare, hemoragia alveolară difuză şi trombocitopenia refractară la steroizi pot necesita plasmafereză sau terapie IV cu imunoglobuline. Şi în cazul sindromului antifosfolipidic este necesară o intervenţie agresivă rapidă.

Noile studii clinice verifică eficacitatea rituximabului și a altor agenți biologici în terapia lupusului.

La pacienții cu febră, se recomandă începerea terapiei antibiotice empirice înainte de rezultatul culturilor bacteriene.