Imuran (azatioprina) - prospect

Imuran (azatioprina) - prospect

Formă de prezentare: Tablete: tablete de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, filmate, care conţin fiecare 25 mg Azathioprină; tablete de culoare portocalie, rotunde, biconvexe, filmate, care conţin fiecare 25 mg Azathioprină. Fiole: Pulbere de culoare galbenă până la portocaliu, sterilă, liofilizată, prezentată într-o fiolă ce conţine 50 mg Azathioprină, ca sare de sodiu. Conţinutul în ioni de sodiu este de aproximativ 4,5 mg (4,5 mEq).

Indicaţii: Imuran este folosit ca antimetabolit imunosupresiv fie singur, fie, mai frecvent, în asociere cu alţi agenţi (de obicei corticosteroizi) şi proceduri care influenţează răspunsul imun. Efectul terapeutic poate deveni evident doar după săptămâni sau luni de tratament şi poate include un efect steroidian minim, scăzând astfel toxicitatea terapiei cu doze ridicate şi prelungite a corticosteroizilor. Imuran, în combinaţie cu corticosteroizi şi/sau alţi agenţi şi proceduri imunosupresive, este indicat pentru a creşte rata de supravieţuire la pacienţii cu transplant de organe, de exemplu transplantul renal, cardiac, hepatic; şi pentru a reduce nevoile de corticosteroizi la primitorii de transplant renal. Imuran, singur sau mai frecvent în asociaţie cu corticosteroizi şi/sau alte medicamente şi proceduri, a fost folosit cu succes (ceea ce poate include tratamentul, reducerea dozelor sau tratamentul discontinuu cu corticosteroizi) la un număr de pacienţi afectaţi de:  artrita reumatoidă severă; lupus eritematos sistemic; dermatomiozită şi polimiozită; hepatită cronică activă autoimună; pemfigus vulgar; poliarterită nodoasă; anemie hemolitică autoimună; purpură trombocitopenică idiopatică cronică, refractară.

Doze şi mod de administrare: Imuran injectabil se foloseşte numai dacă nu este posibilă administrarea  orală, şi trebuie întrerupt în momentul în care terapia orală este tolerată. Se va administra numai pe cale intravenoasă. Pentru informaţii privind experienţa clinică în situaţii particulare trebuie consultată literatura medicală de specialitate.

Dozajul în transplante: adulţi şi copii: De obicei se administrează în prima zi de terapie o doză de încărcare de până la 5 mg/kg corp/zi, oral sau i.v., în funcţie de regimul imunosupresiv folosit. Doza de întreţinere este între 1-4 mg/kg corp/zi şi trebuie ajustată în funcţie de necesităţile clinice şi toleranţa hematologică. S-a dovedit că terapia cu Imuran trebuie menţinută pe o perioadă nedefinită, chiar dacă sunt necesare doze reduse, datorită riscului respingerii grefei.

Dozajul în alte situaţii: adulţi şi copii: În general, doza iniţială este de 1-3 mg/kg corp/zi şi trebuie ajustată, în funcţie de răspunsul clinic (care poate să nu fie evident timp de săptămâni sau luni) şi toleranţa hematologică. Când răspunsul terapeutic devine evident, trebuie luată în considerare reducerea dozei de întreţinere la cel mai scăzut nivel care asigură menţinerea acestui răspuns. Dacă nu apare nici o ameliorare a stării pacientului în decurs de trei luni, trebuie să se considere oportunitatea întreruperii terapiei. Doza de întreţinere poate varia între mai puţin de 1 mg/kg corp/zi şi 3 mg/kg corp/zi, în funcţie de afecţiunea tratată şi de răspunsul individual, inclusiv toleranţa hematologică. La pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică, dozele administrate trebuie să fie la cel mai scăzut nivel al regimului terapeutic (vezi "Precauţii pentru detalii suplimentare"). Utilizarea la vîrstnici: (A se vedea insuficienţa renală şi/sau hepatică). Există o experienţă limitată în legătură cu administrarea Imuran la pacienţii în vîrstă. Cu toate că datele disponibile nu arată că incidenţa efectelor adverse la vîrstnici este mai mare decât la alte grupe de pacienţi, se recomandă ca dozajul utilizat să fie la limita inferioară a regimului terapeutic. O atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării răspunsului hematologic şi reducerii dozei de întreţinere la nivelul minim necesar menţinerii răspunsului clinic. Reconstituirea şi diluarea soluţiei injectabile de Imuran (a se vedea Apendix): Se va avea grijă întotdeuna la manipularea Imuran Injectabil. Nu conţine conservant antimicrobian. Prin urmare, reconstituirea şi diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, preferabil imediat înaintea utilizării. Orice soluţie nefolosită se va arunca. Reconstituirea fiecărei fiole se face prin adăugarea de 5-15 ml soluţie (apă) pentru injecţii în fiola cu pudră liofilizată Imuran. Soluţia reconstituită este stabilă maxim 5 zile dacă este păstrată la temperaturi între 5-25 grade Celsius. Dacă diluarea se face în continuare adăugând 5 ml din soluţia reconstituită într-un volum de 20-200 ml dintr-una din următoarele soluţii pentru administrare i.v., Imuran este stabil până la 24 ore la temperatura camerei (15-250C):  ser fiziologic 0,45% şi 0,9%; ser fiziologic 0,18% + glucoză 4%. Dacă soluţia reconstituită sau diluată prezintă turbiditate sau cristalizare vizibilă, aceasta trebuie aruncată. Imuran Injecţii va trebui reconstituită numai cu volumul recomandat de soluţie (apă) ca în specificaţia de mai sus. Înainte de administrare, nu se recomandă amestecarea soluţiei reconstituite de Imuran cu alte medicamente sau soluţii injectabile. Aministrarea Imuran injecţii: Soluţia de Imuran reconstituită ca mai sus, este foarte iritantă avînd un pH cuprins între 10-12. Dacă soluţia reconstituită se diluează ca mai sus, soluţia ce rezultă are pH cuprins între 8,0 -9,5 (cu cât diluţia este mai mare cu atât pH-ul este mai mic). Dacă nu se poate face diluţia, soluţia reconstituită trebuie injectată lent în cel puţin 1 minut, fiind urmată imediat de injectarea a cel puţin 50 ml dintr-una din soluţiile injectabile recomandate mai sus. Trebuie evitată injectarea paravenoasă ce poate produce afectări tisulare. Siguranţa mânuirii Imuran: Specialiştii recomandă ca mânuirea Imuranului să se facă conform regulilor de mânuire a medicamentelor citotoxice. Date referitoare la precauţiile în mânuirea Imuranului injectabil sunt prezentate în Apendix. Dacă învelişul tabletelor este intact nu există risc de contaminare. Tabletele filmate de Imuran nu se fracţionează şi dacă învelişul lor este intact, nu sunt necesare precauţii suplimentare în mînuirea lor.

Contraindicaţii: Imuran este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la azathioprină. Hipersensibilitatea la 6-Mercaptopurină (6-MP) trebuie să atenţioneze medicul asupra unei eventuale hipersensibilităţi la Imuran. Tratamentul cu Imuran nu trebuie instituit la gravide sau la femei care pot să rămînă gravide într-un viitor apropiat. (Vezi "Precauţii".)

Precauţii: Monitorizare: Există riscuri potenţiale în folosirea Imuran. Se va prescrie numai dacă pacientul nu poate fi monitorizat adecvat în ceea ce priveşte efectele toxice pe parcursul tratamentului. Se sugerează ca în timpul primelor 8 săptămâni de tratament, să se facă, săptămânal sau mai frecvent, o hemoleucogramă completă, incluzând numărul de trombocite dacă se folosesc doze mari sau dacă există tulburări funcţionale severe renale şi/sau hepatice. Frecvenţa hemoleucogramelor poate fi redusă ulterior în timpul terapiei, dar se recomandă repetarea lor la intervale de maximum 3 luni. Pacienţii sub tratament cu Imuran trebuie avertizaţi să raporteze imediat orice infecţie, echimoze sau sângerări neaşteptate, sau alte manifestări de depresie medulară. Există rar indivizi cu un deficit moştenit de enzimă tiopurinmetiltransferaza (TPMT) care pot fi neobişnuit de sensibili la efectul mielosupresiv al azathioprinei şi sunt înclinaţi să dezvolte depresie rapidă a măduvei osoase după iniţierea tratamentului cu Imuran. Insuficienţa renală şi/sau hepatică. Se crede că toxicitatea Imuran poate fi crescută în prezenţa insuficienţei renale, dar studiile controlate nu au susţinut această idee. Totuşi se recomandă ca doza folosită să fie la limita inferioară a dozajului normal şi de aceea răspunsul hematologic trebuie monitorizat cu atenţie. Dozajul se va reduce dacă toxicitatea hematologică apare. Precauţia este necesară în timpul administrării Imuran la pacienţii cu disfuncţii hepatice, iar hemoleucograma completă şi testele de funcţie a ficatului trebuie efectuate. La aceste persoane, metabolizarea Imuran poate fi afectată şi deci dozajul trebuie redus la minim în doza recomandată. Experienţa limitată sugerează că Imuran nu este benefic la pacienţii cu deficit de hipoxantin-guanin-fosforibosiltransferază (sindromul Lesch-Nyhan). Datorită metabolismului anormal la aceşti pacienţi, nu este normal să se recomande Imuran. Mutageneză: Anomaliile cromozomiale au fost întâlnite la pacienţi de ambele sexe trataţi cu Imuran. Este dificil de evaluat rolul Imuranului în dezvoltarea acestor anormalităţi. Anomaliile cromozomiale, care dispar în timp, au fost demonstrate în cazul limfocitelor nou-născuţilor trataţi cu Imuran. Cu excepţia cazurilor extrem de rare, nu au fost observate la pacienţii nou-născuţi tulburări psihice evidente sau anormalităţi datorate tratamentului cu Imuran. Azatioprina şi lumina ultravioletă au un efect clastogenic sinergic la pacienţii trataţi cu azatioprină pentru diferite afecţiuni. Teratogeneză: Studii pe femele gestante de şobolani, şoareci şi  iepuri la care s-a administrat azathioprină în doze cuprinse între 5-15 mg/kg corp/zi în perioada de organogeneză au evidenţiat apariţia unor grade diferite de anomalii fetale. Teratogeneza la iepuri a fost evidentă la doze de 10 mg/kg corp/zi. Dovezi ale teratogenicităţii Imuranului la om sunt echivoce. La fel cu alte chimioterapii citotoxice, se recomandă precauţii contraceptive adecvate la oricare din partenerii care primesc Imuran. Carcinogeneză: Nu există dovezi clare că, în doze terapeutice, Imuran este oncogenic la om. Riscul dezvoltării limfoamelor post-transplant este crescut la pacienţii care primesc tratament agresiv cu imunosupresive, care trebuie menţinute la cea mai mică doză eficientă. Riscul crescut al apariţiei de limfoame la pacienţii imunocompromişi, cu artrită reumatoidă, comparativ cu populaţia generală, pare a fi legat, cel puţin în parte de boala în sine. S-a raportat creşterea frecvenţei cancerului de piele la pacienţii cu transplant renal, comparativ cu populaţia generală, care poate fi în parte asociată cu terapia imunosupresivă.

Sarcină şi alăptare: Imuran nu se va administra în timpul sarcinii fără a cîntări cu atenţie riscurile faţă de beneficii. Azathioprina şi/sau metaboliţii săi au fost descoperiţi în concentraţii scăzute în sângele fetal şi lichidul amniotic după administrarea de azathioprină la mamă. Leucopenia şi/sau trombocitopenia au fost raportate la un număr de nou-născuţi ale căror mame au luat azathioprină în timpul sarcinii. O gijă suplimentară în monitorizarea hematologică este necesară în timpul sarcinii. 6-mercaptopurina a fost identificată în colostru şi laptele femeilor lăuze care au primit azathioprină. Efecte asupra fertilităţii: Transplantul renal la pacienţi cu insuficienţă renală cronică trataţi cu Imuran a fost acompaniat de creşterea fertilităţii atît la femei cât şi la bărbaţi.

Reacţii adverse: Reacţii de hipersensibilitate: Ocazional, în urma administrării de Imuran, au fost descrise câteva sindroame clinice care par a fi manifestări idiosincrazice ale unei hipersensibilităţi. Manifestările clinice includ stare de rău, ameţeli, vărsături, diaree, febră, rigiditate, exantem, rash, dureri musculare, artralgii, disfuncţii renale şi hipotensiune. În multe cazuri, a fost confirmată relaţia cu administrarea de Imuran. În majoritatea cazurilor, întreruperea imediată a Azathioprinei şi instituirea măsurilor de susţinere determină dispariţia acestor efecte. Existenţa altor stări morbide asociate au contribuit la foarte rarele cazuri de deces raportate. În cazul unei reacţii de hipersensibilitate la Imuran, necesitatea administrării în continuare trebuie considerată cu grijă în fiecare caz, individual. Hematopoieză: Folosirea în terapie a Imuranului se poate asocia cu depresia funcţiei măduvei osoase, în general reversibilă, legată de doză, mai frecvent exprimată prin leucopenie, dar câteodată şi prin anemie şi trombocitopenie. Creşterea reversibilă, legată de doză a volumului mediu eritrocitar şi a conţinutului eritrocitar de hemoglobină a apărut în asociere cu tratamentul cu Imuran. S-au observat modificări megaloblastice ale măduvei, dar anemia megaloblastică severă şi hipoplazia eritroidă sunt rare. Neglijarea reducerii dozelor de Imuran în asociere cu allopurinol poate determina supresie medulară severă şi pancitopenie. Susceptibilitatea la infecţii: Pacienţii cu transplant, aflaţi în tratament cu Imuran şi corticosteroizi au prezentat o susceptibilitate crescută la infecţii virale, fungice şi bacteriene, la nivelul tegumentului şi al altor sisteme. Folosirea Imuranului pentru alte afecţiuni nu creşte susceptibilitatea la astfel de infecţii. Reacţii gastrointestinale: O mică parte dintre pacienţi prezintă greaţă după prima administrare de Imuran. Acest inconvenient poate fi înlăturat administrând tabletele după mese. Complicaţiile severe precum colita, diverticulita şi perforaţiile intestinale,  au fost descrise la pacienţii cu transplant care primesc terapie imunosupresivă. Cu toate că etiologia nu este clar stabilită, complicaţiile par a fi în legătură mai curând cu dozele crescute de corticosteroizi. Diareea severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu Imuran pentru afecţiuni inflamatorii intestinale. Sunt dificultăţi în asocierea pancreatitei cu administrarea unui anumit medicament, cu toate că ocazional s-a stabilit o asociere cu tratamentul cu Imuran. Colestaza şi deteriorarea funcţiei ficatului a fost ocazional raportată în legătură cu tratamentul cu Imuran, dar sunt reversibile la întreruperea terapiei. A fost descrisă o afecţiune rară, hepatică, veno-ocluzivă, cu risc letal, asociată cu administrarea cronică de azathioprină, la pacienţii cu transplant. În unele cazuri întreruperea tratamentului cu azathioprină a dus la îmbunătăţirea temporară sau permanentă a histologiei şi simptomelor. Reacţii pulmonare: Foarte rar a fost descrisă pneumonia reversibilă. Alopecia: Pierderea părului a fost descrisă la un număr de cazuri din pacienţii aflaţi în tratament cu azathioprine şi alţi agenţi imunosupresivi. În multe cazuri această problemă s-a rezolvat spontan cu toate că terapia a continuat. Legătura dintre alopecie şi tratamentul cu azathioprină este nesigură.

Interacţiuni medicamentoase: Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol: Activitatea xantin-oxidazei este inhibată de allopurinol, oxipurinol şi thiopurinol, determinând reducerea conversiei acidului 6-thioinozinic, biologic activ, în acid 6-thiouric, biologic inactiv. Când allopurinolul, oxipurinolul şi/sau thiopurinolul sunt administrate concomitent cu 6-mercaptopurina sau azathioprina, dozele acestora din urmă trebuie reduse la un sfert din dozele iniţiale. Blocanţi neuromusculari: Imuran poate potenţa blocul neuromuscular produs de agenţi depolarizanţi, cum ar fi succinilcolina şi poate reduce blocul produs de agenţi nedepolarizanţi, cum ar fi tubocurarina. Există variaţii considerabile în potenţialul acestor interacţiuni. Warfarina: S-a raportat inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, când se administrează cu azathioprină. Agenţi citostatici/mielosupresivi: Se va evita pe cât posibil administrarea concomitentă de medicamente citostatice, sau medicamente care au efect mielosupresiv, ca penicilamina. Există rapoarte clinice diferite despre interacţiuni ce duc la anormalităţi hematologice serioase la administrarea de Imuran şi co-trimoxazol. Există un raport ce sugerează posibilitatea apariţiei de anormalităţi hematologice la administrarea simultană de Imuran şi captopril. Se sugerează că cimetidina şi indometacinul pot avea efect mielosupresiv ce poate fi intensificat de administrarea concomitentă de Imuran. Alte interacţiuni: Se pare că furosemidul afectează metabolismul hepatic în vitro al azathioprinei. Semnificaţia clinică nu este cunoscută.

Supradozare: Semne şi simptome: Principalele semne de supradozare de Imuran sunt infecţiile inexplicabile, ulceraţii  ale gâtului, echimozele şi sângerările, care se datorează depresiei medulare ce poate atinge nivelul maxim după 9-14 zile. Aceste semne apar mai curând după supradozaj cronic, decât după administrarea unei singure supradoze. Există un raport despre un pacient care a ingerat o doză de 7,5 g azathioprină. Efectul toxic imediat s-a manifestat prin greaţă, vărsături şi diaree, urmate de uşoară leucopenie şi anormalităţi uşoare ale funcţiei ficatului. Revenirea a fost completă. Tratament: Nu există un antidot specific. Lavajul gastric a fost folosit. Monitorizarea ulterioară, inclusiv cea hematologică, este necesară pentru tratamentul prompt al oricărui efect advers care poate apărea. Valoarea dializei, la pacienţii care au luat o supradoză de Imuran, nu este cunoscută, cu toate că azathioprina este dializabilă.

Precauţii farmaceutice: Tablete:  A se păstra la loc întunecos şi la o temperatură sub 25 grade Celsius; Fiole:  A se păstra la loc întunecos şi uscat, la o temperatură sub 25 grade Celsius.

Informaţii suplimentare: Mod de acţiune: Azathioprina este un derivat imidazolic al 6-mercaptopurinei (6-MP). In vivo este rapid scindat în 6-MP şi metilnitroimidazol. 6-MP traversează rapid membrana celulară şi este convertită intracelular într-un număr de tio-analogi purinici, care includ cel mai important nucleotid activ, acidul tioinozinic. Rata conversiei variază de la o persoană la alta. Nucleotidele nu traversează membrana celulară şi de aceea nu circulă în lichidele organismului. Indiferent dacă se administrează direct sau dacă derivă in vivo din Azathioprină, 6-MP este eliminată în principal ca acid tiouric, metabolit inactiv oxidat. Oxidarea se produce în prezenţa xantin-oxidazei, enzimă inhibată de allopurinol. Activitatea metilnitroimidazolului nu a fost bine definită, dar se pare că modifică activitatea azathioprinei în comparaţie cu 6-MP. Determinările concentraţiei plasmatice a azathioprinei şi 6-MP nu au valoare prognostică în ceea ce priveşte eficienţa sau toxicitatea acestor compuşi. În timp ce modul precis de acţiune rămâne neelucidat, s-au sugerat anumite mecanisme, care includ: eliberarea de 6-MP care acţionează ca un antimetabolit purinic; posibila blocare a grupurilor -SH prin alchilare; inhibarea pe multiple căi a biosintezei acizilor nucleici, prevenind astfel proliferarea celulelor implicate în declanşarea şi amplificarea răspunsului imun; alterarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin încorporarea tio-analogilor purinici. Ca urmare a acestor mecanisme, efectul terapeutic al Imuranului devine evident doar după câteva săptămâni sau luni de tratament. Imuran este bine absorbit din tractul gastrointestinal superior. Studii pe şoareci cu Azathioprină-35S au arătat că nu există o afinitate particulară pentru un anumit ţesut, dar în creier s-au decelat cantităţi minime de 35S. Nivelele plasmatice de azathioprină şi 6-mercaptopurină nu sunt bine corelate cu eficacitatea terapeutică sau toxicitatea Imuranului.

Apendix: Administrarea Imuranului în condiţii de siguranţă: Imuran injectabil trebuie pregătit pentru administrare de către sau sub directa îndrumare a unui farmacist sau a unei persoane specializate care este familiarizată cu caracteristicile sale şi are experienţă în mânuirea unor preparate similare în condiţii de siguranţă. Imuran injectabil trebuie pregătit pentru administrare în unitatea aseptică a farmaciei, într-un cabinet prevăzut cu flux laminar vertical destinat să asigure protejarea adecvată atât a operatorului cât şi a preparatului, şi care să fie de preferinţă rezervat numai preparării substanţelor citotoxice. Acolo unde nu există asemenea facilităţi trebuie utilizată o cameră pe secţie sau în clinică special desemnată. Personalul implicat în prepararea Imuranului injectabil trebuie să poarte următorul echipament de protecţie:  mănuşi chirurgicale de unică folosinţă din polivinil clorid (cele din cauciuc nu sunt adecvate);  mască facială chirurgicală de calitate corespunzătoare; ochelari de protecţie care trebuie bine spălaţi, integral, după utilizare;  halat/şorţ de unică folosinţă; Într-o unitate aseptică vor fi necesare şi alte echipamente. Orice cantitate vărsată trebuie îndepărtată imediat cu un şervet de hârtie umezit, care trebuie apoi plasat într-o pungă special destinată. Suprafeţele contaminate trebuie spălate cu apă din abundenţă. Dacă soluţia de Imuran injectabil a intrat în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată complet cu săpun şi multă apă rece. În cazul contaminării ochilor, aceştia trebuie spălaţi imediat cu ser fiziologic şi trebuie acordate imediat îngrijiri medicale. Dacă, din anumite motive, nu se poate folosi ser fiziologic, pot fi folosite mari cantităţi de apă. Administrarea: Ochii, pielea şi  mucoasele pacientului trebuie protejate de contactul cu soluţia reconstituită sau diluată de azathioprină; trebuie însă procedat cu tact, pentru ca pacientul să nu devină excesiv de anxios datorită procedurii folosite. Lenjeria pacientului şi lenjeria de pat trebuie protejate prin folosirea unui material absorbant de unică folosinţă aşezat deasupra unui material impermeabil. Îndepărtarea reziduurilor: Surplusul de soluţie Imuran injectabil se înlătură prin spălarea abundentă cu apă, deversată în sistemul de canalizare. Obiectele tăioase de unică folosinţă, precum acele, seringile, seturile perfuzabile şi fiolele se aruncă în containere rigide, prevăzute cu etichete ce avertizează asupra conţinutului. Personalul implicat în îndepărtarea containerelor trebuie să fie instruit asupra pericolelor, iar deşeurile trebuie distruse prin incinerare.