Aspergiloza

Aspergiloza reprezint? o infec?ie fungic? ce cuprinde mai multe localiz?ri, search cele mai frecvente fiind: aspergiloza bronhopulmonar? alergic?, rx aspergilomul pulmonar ?i aspergiloza invaziv?. Aspergiloza se dezvolt? mai frecvent la indivizii imunocompromi?i.

ETIOLOGIE

Speciile de Aspergillus sunt ciuperci filamentoase saprofite ubicuitare ce se găsesc pe materia organică în descompunere. Sunt izolate frecvent în sol, humus şi în aerul din încăperi. Genul Aspergillus cuprinde peste 900 de specii. Dintre acestea, Aspergillus fumigatus este responsabil pentru peste 90% dintre infecţiile apărute la om. Aspergillus flavus este cauza a 10% dintre aspergilozele invazive. Aspergillus niger şi Aspergillus terreus sunt responsabile, fiecare în parte pentru aproximativ 2% dintre infecţiile invazive. Alte specii patogene ce merită amintite sunt: A. amstelodami, A. avenaceus, A. caesielus, A. carneus, A. oryzae, A. versicolor, A. wentii, A. nidulans, A. glaucus, A. ustus. Cea mai frecventă cauză a sinuzitei este reprezentată de A. flavus, în timp ce A. niger este implicat cel mai frecvent în apariţia otomicozei. Transmiterea infecţiei cu Aspergillus se face prin inhalarea sporilor. Speciile de Aspergillus există în două forme: conidioforii (formele reproductive) ce produc şi eliberează un număr foarte mare de spori şi hifele septate (ramificate) dihotomic (sporii ajunşi la maturitate). Conidiile (sporii formaţi pe filamente vegetative) sunt vehiculate uşor de către vânt, iar mărimea mică a acestora (2-3 microni) favorizează pătrunderea în căile aeriene inferioare. Există mai multe forme ale infecţiei, acestea fiind favorizate de unele afecţiuni preexistente:

> Aspergiloza pulmonară – tipul bronhopulmonar alergic, reprezintă o reacţie alergică fungică ce apare la indivizii cu afecţiuni pulmonare (astm, fibroză chistică); unele antigene de Aspergillus sunt alergeni fungici şi determină reacţii alergice bronhopulmonare, în special la gazdele atopice. În astm sau fibroza chistică, producerea excesivă a mucusului la nivelul căilor aeriene asociată alterării funcţiei cililor face imposibilă eliminarea sporilor de Aspergillus. S-a stabilit că există şi o predispoziţie genetică: pacienţi cu HLA-DR2 au o predispoziţie la dezvoltarea aspergilozei alergice, în timp cei cu HLA-DQ2 sunt protejaţi.

> Aspergilomul – reprezintă o formaţiune rotundă dezvoltată într-o arie pulmonară afectată de boală (TBC, abces pulmonar, sarcoidoză, bronşiectazii, pneumoconioză); aspergilomul se poate dezvolta şi în alte cavităţi, apărute în contextul neoplasmelor sau spondilitei anchilopoetice

> Aspergiloza pulmonară – tipul invaziv, reprezintă o infecţie severă, o pneumonie extinsă la alte ţesuturi ale organismului; această formă de infecţie apare la persoanele imunodeprimate (cancer, SIDA, leucemie, transplante de organe, chimioterapie, alte condiţii ce presupun scăderea numărului globulelor albe)

> Pentru pneumonia cronică necrotizantă exită o serie de afecţiuni predispozante: BPOC, boli pulmonare interstiţiale, status imun alterat, alcoolism cronic, boli vasculare de colagen, boală granulomatoasă cronică.

Unele specii de Aspergillus produc variate tipuri de micotoxine. Prin ingestie cronică, aceste micotoxine pot avea potenţial carginogenic, observat în special pe animalele de laborator. Printre aceste micotoxine, aflatoxina este cunoscută pentru potenţialul efect de a induce carcinom hepatocelular. Aflatoxina este produsă în special de către Aspergillus flavus şi contaminează unele alimente (foarte frecvent arahidele).

CLINIC

Simptomele depind de forma infecţiei. Speciile de Aspergillus afcetează în principal ţesutul pulmonar, dar acest tip de fungi poate afecta orice ţesut şi organ. În afara localizării pulmonare, genul Aspergillus mai poate determina: onicomicoză, sinuzită, aspergiloză cerebrală, meningită, endocardită, miocardită, osteomielită, otomicoză, endoftalmită, aspergiloză cutanată, aspergiloză hepatospelnică, fungemie cu Aspergillus, aspergiloză diseminată etc. La pacienţii imunocompromişi, speciile de Aspergillus pot disemina hematogen de la nivel pulmonar determinând endoftalmite, endocardite, abcese la nivel miocardic, renal, splenic, hepatic, osos etc. Manifestările endoftalmitei cuprind: retintiă focală, vitreită şi hemoragie retiniană. Edemul periorbital poate apărea în contextul celulitei orbitale. Aspergillus reprezintă a doua cauză după Candida a endocarditei fungice. Aspergiloza poate fi încadrată şi în grupul infecţiilor nozocomiale, determinate de cateterisme şi alte proceduri medicale.

La nivel pulmonar, Aspergillus determină 4 tipuri de sindroame:

1) Aspergiloza bronhopulmonară alergică. Este o reacţie de hipersensibilitate a organismului la colonizarea arborelui traheobronşic de către A. fumigatus. În contextul reacţiei pulmonare alergice poate apărea şi sinuzita alergică. Granulomatoza bronhocentrică şi plămânul de fermier reprezintă reacţii de hipersensibilitate la Aspergillus, observate mai puţin frecvent. Simptomele cuprind: febră şi infilitrate pulmonare ce nu răspund la tratamentul antibiotic, tuse, wheezing, spută mucoasă, hemoptizie, drenaj purulent al sinusurilor în cazul asocierii cu sinuzita cronică. Alte manifestări ale sinuzitei sunt: sensibilitate locală, ulceraţii nazale sau orale, necroza septului nazal. Precipitarea anticorpilor va determina apariţia unei reacţii de hipersensibilitate de tipul I, cu eliberarea consecutivă de IgE şi IgG. Complexele imune şi celulele inflamatorii se depun în mucoasa bronşică. Depozitele produc necroză tisulară şi infiltrat eozinofilic cu apariţia reacţiei de hipersensibilitate de tipul III, afectarea pereţilor bonşici şi constituirea bronşiectaziilor.

2) Pneumonia cronică necrotizantă cu Aspergillus (aspergiloza pulmonară cronică necrotizantă). Este un proces subacut caracteristic persoanelor imunocompromise, apărut pe fondul unei patologii pulmonare preexistente, alcoolismului sau terapiei corticosteroide de lungă durată. Fiind rar întâlnită, această formă de pneumonie poate rămâne nediagnosticată o perioadă mare de timp (până la luni), cu apariţia unui infiltrat pulmonar cavitar progresiv. Simptomele includ: pneumonie subacută neresponsivă la tratament antibiotic, febră, tuse, trasnpiraţii nocturne, scădere în greutate.

3) Aspergilomul (aspergiloza saprofitică). Aspergilomul este un ghem fungic (micetom) ce se dezvoltă în cavităţi pulmonare preexistente. Pereţii cavităţii nu sunt invadaţi, dar poate evolua cu hemoptizie, tuse şi febră. Pacienţii cu fibroză chistică pot dezvolta hipocratism digital şi unghial. La pacienţii HIV pozitivi, aspergilomul se poate dezvolta în ariile chistice apărute în urma unei pneumonii cu Pneumocystis carinii.

4) Aspergiloza invazivă. Este o infecţie rapid progresivă, uneori fatală, apărută pe fondul imunosupresiei (neutropenie severă, transplant de măduvă, transplante de organ, SIDA în stadii avansate, boală granulomatoasă cronică). Procesul infecţios este caracterizat de invazia vaselor sanguine, cu apariţia unor infilitrate multifocale. Poate apărea diseminarea la nivelul altor organe, chiar şi la nivelul SNC-ului. Simptomele cuprind: febră, tuse, dispnee, durere pleuretică, hemoptizie (la pacienţii cu neutropenie severă sau imunosupresaţi). În transplantul de măduvă, aspergiloza invazivă are o distribuţie bimodală, apărând precoce concomitent cu neutropenia prelungită înaintea grefării şi tardiv în contextul terapiei cu doze mari de corticosteroizi necesare pentru profilaxia rejetului de grefă. La pacienţii cu leucemii sau limfoame, aspergiloza poate apărea postchimioterapic în contextul neutropeniei, manifestându-se cu febră şi infiltrate pulmonare, în ciuda tratamentului antibiotic administrat. Alte simptome observate în aspergiloza invazivă sunt: dureri osoase, hematurie, dureri toracice, frisoane, oligurie, cefalee, spută în cantitate crescută posibil hemoptoică, tulburări de respiraţie, tulburări de vedere. În cazul afectării cerebrale, pot fi observate: alterarea stării generale, convulsii, hemipareze, paralizii de nervi cranieni, edem papilar, semne de meningită.

DIAGNOSTIC

Speciile de Aspergillus se colorează cu coloraţia hematoxilină-eozină. La examenul histologic se pot observa: hife hialine septate dihotomic, cu diametre uniforme; în leziunile cavitare, capetele conidiale sunt frecvent observate; inflamaţia purulentă, necrotizantă e prezentă, de asemenea; în infecţiile cu A. niger, în ţesutul necrotic, lângă hife se observă cristale de oxalat de calciu, derivate probabil din acidul oxalic fungic. Hifele sunt foarte bine vizualizate cu coloraţiile argentice.

Mediul de cultură pentru Aspergillsu flavus se numeşte Czapeck – Dox. Acesta asigură creşterea şi dezvoltarea speciei de A. flavus – apariţia de colonii verzi-gălbui. Este considerat un mediu de referinţă pentru identificarea speciilor ce aparţin genului Aspergillus.

Pentru Aspergillus fumigatus se foloseşte mediul de cultură Sabouraud, ce asigură o dezvoltare foarte rapidă a culturilor. Colonia apare sub forma unui disc alb, lânos, la suprafaţa mediului. În scurt timp devine verde spre negru-verzui.

Criteriile diagnostice caracteristice aspergilozei alergice sunt: astm, eozinofilie, niveluri crescute de IgE, şi IgG test cutanat pozitiv la A. fumigatus, prezenţa precipitatelor anticorpilor anti A. fumigatus. Criteriile radiologice includ infiltrate pulmonare tranzitorii sau fixe şi bronşiectazii centrale constituite tardiv în evoluţie. În anul 1986, Greenberger şi Patterson au stabilit un sistem de stadializare a aspergilozei alergice bronhopulmonare, ce cuprinde 5 stadii:

> Stadiul I (acut): pacientul prezintă astm moderat sau sever, tuse productivă şi infiltrate pe radiografia toracică

> Stadiul II (remisiune): după tratamentul corticosteroid, pacientul prezintă manifestări astmatice moderate sau minore, nivelurile de IgE au scăzut; pacientul poate rămâne în stadiul II al bolii sau poate progresa spre o altă formă a acesteia

> Stadiul III (exacerbarea recurentă): exacerbare cu apariţia de noi infiltrate, creşterea valorilor IgE şi eozinofilie

> Stadiul IV (astm dependent de corticosteroizi): scăderea dozelor de steroizi va duce la exacerbarea bolii recurente

> Stadiul V (fibroză pulmonară): diagnosticul se face prin evidenţierea fibrozei pe radiografia toracică; apare deteriorarea ireversibilă a funcţiei pulmonare, care nu poate fi ameliorată nici cu terapia corticosteroidă

În aspergiloza invazivă, imaginile radiologice şi cele obţinute prin CT scan evidenţiază leziunile caracteristice aspergilozei: noduli, infiltrate cavitare, infiltrate focale.

Alte teste recomandate pentru stabilirea diagnosticului de infecţie cu Aspergillus sunt: hemoleucograma, galactomannan (moleculă fungică observată uneori în sânge, în contextul infecţiilor fungice), culturi din spută, biopsie tisulară (bronhoscopie cu biopsie transtraheală), testarea cutanată pentru Aspergillus (rezultat imediat la testarea cutanată cu extrase de Aspergillus), precipitarea anticorpilor anti Aspergillus, evidenţierea antigenelor de A. fumigatus prin aglutinarea particuleleor de latex sensibilizate la anticorpi monoclonali, identificarea ADN-ului specific micetelor cu ajutorul PCR-ului, prin utilizarea sondelor nucleice.

Diagnosticul diferenţial se face cu: astm, bronşiectazii, chist bronhogenic, pneumonia cu P. carinii, granulomatoza toracică Wegener, metastaze pulmonare, sarcom Kaposi, amiloidoză, mucormicoză, infecţii cu complexul Mycobacterium avium, sarcoidoză, pneumonie virală, pneumonie cu Mycoplasma .

TRATAMENT

Pentru aspergilomul necomplicat nu este recomandat niciun tratament. În cazul hemoptiziei asociate aspergilomului, se va interveni chirurgical. Pentru aspergiloza invazivă se va urma un tratament antifungic pe o perioadă de câteva săptămâni cu voriconazol PO sau IV. Voriconazolul poate fi înlocuit cu amfotericină B, caspofungin sau itraconazol. Endocardita cu Aspergillus va fi tratată chirugical, prin înlocuirea valvelor afectate, asociată cu tratamentul antifungic de lungă durată cu amfotericină B. Medicamentele antifungice nu sunt eficiente în cazul aspergilozei alergice, de aceea se apelează la terapia imunosupresivă (de obicei, prednison oral).

PROGNOSTIC

Persoanele cu aspergiloză alergică vor observa o ameliorare în cazul urmării tratamentului imunosupresiv. Dacă aspergiloza invazivă nu se ameliorează în cazul tratamentului medicamentos, cel mai probbail aceasta va evolua spre deces. De asemenea, evoluţia aspergilozei invazive depinde de afectarea organică şi de statusul imun al pacienţilor.