Antiretrovirale HIV

Standardul de tratament în infec?ia HIV este dat de schema HAART (highly active anti-retroviral therapy), sildenafil see care cuprinde asocieri de 3 antivirale din mai multe clase terapeutice.

Ținta acțiunii antiretroviralelor

Medicamentele anti-HIV acționează prin blocarea mai multor etape din ciclul de replicare virală. Virusul HIV este alcătuit din mai multe gene reglatorii (tat, rev, nef) și 3 gene structurale importante – gag (codifică proteinele neucleocapsidare și matriceale p24, p17, p7p9), env (codifică proteinele de suprafață gp120, gp41) și pol (codifică revers-transcriptaza, integraza și proteaza). Ciclul replicativ începe prin atașarea virusului la celulele țintă prin intermediul gp120 (care se leagă de receptorul CD4 de pe limfocitele T-helper, macrofage și microglii și de coreceptorii CCR5 de pe macrofage și CXCR4 de pe limfocite) și fuziunea cu celula gazdă prin intermediul gp41. Odată pătruns în celulă, virusul își pierde anvelopa iar ARN (ss) este copiat cu ajutorul revers-transcriptazei (ADN polimerază ARN dependentă) rezultând o catenă de ADN (ds). Prin intermediul integrazei ADN-ul proviral este inserat în genomul celulei gazdă, formând provirusul, după care începe replicarea: transcripția ADN duce la formarea de ARN mesager (clivat) și ARN genomic (neclivat), iar translația ARNm va genera proteinele structurale. Etapa finală constă în ansamblarea și eliberarea virusului din celule. Clasele de medicamente antiretrovirale blochează replicarea virală la mai multe niveluri: inhibă legarea și fuziunea virusului cu celulele țintă, inhibă revers-transcriptaza, inhibă proteaza sau inhibă maturația.

Clase de antivirale HIV

Inhibitorii de revers-transcriptază sunt de mai multe tipuri: analogi nucleozidici  sau nucleotidici (NRTI) și analogi non-nucleozidici (NNRTI). Inhibitorii nucleozidici de revers-transcriptază (NRTI) se integrează în ADN-ul proviral și oferă virusului nucleozide false pentru replicare, împiedicând alungirea catenei de ARN și rezultând astfel un virus incomplet și inactiv; sunt considerați prodroguri întrucât necesită o trifosforilare pentru a inhiba revers-transcriptaza prin competiționare cu nucleotidele naturale. Exemple de NRTI sunt zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, emtricitabina, stavudina, abacavir, tenofovir. Inhibitorii non-nucleozidici de revers-transcriptază (NNRTI) inhibă revers-transcriptaza prin fixare directă la nivelul situsului catalitic al enzimei, însă sunt activi doar asupra HIV-1 (NRTI sunt active asupra HIV1 și 2). Din această subclasă fac parte nevirapina, efavirez, delavirdina, etravirina și riplivirina. Ca reacții adverse, zidovudina poate da hematotoxicitate, cefalee, astenie, mialgii, miopatie și neuropatie periferică, didanosina pancreatină, neuropatie periferică, hiperuricemie și disfuncție hepatică, lamivudina neutropenie și reacții gastrointestinale, stavudina neuropatie periferică și mielosupresie, iar zalcitabina neuropatie periferică, pancreatită, neutropenie și reacții digestive.

Inhibitorii de protează acționează prin blocarea proteazei la nivelul ansamblării proteinelor virale. Din această clasă fac parte ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, ritonavir, darunavir, fosamprenavir.  Inhibitorii de protează sunt inductori enzimatici ai CYP1A2 și inhibitori enzimatici ai CYP3A4 și 2D6, fiind susceptibili la numeroase interacțiuni medicamentoase. O reacție adversă frecventă este tulburarea metabolismului lipidic și glucidic cu dislipidemie, obezitate centrală și insulino-rezistență. În particular, indinavir dă ca efect advers cristalurie.

Inhibitorii de fuziune blochează fuziunea virusului cu celula țintă, care are loc prin intermediul glicoproteinei transmembranare gp41. Reprezentantul clasei este enfuvirtid.

Inhibitorii de integrază acționează prin blocarea integrării ADN-ului proviral în genomul celulei gazdă. Din această clasă fac parte raltegravir și elvitegravir.

Inhibitorii de coreceptori au ca efect blocarea proteinei CCR5 de pe suprafața celulelor și împiedicarea pătrunderii virusului în celulă. Reprezentantul clasei este maraviroc.

Inhibitorii de maturație sunt încă în faza de studii clinice (bevirimat).

Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea viremiei, a numărului de limfocite CD4+ și a raportului CD4:CD8 (acesta este 2:1 în etapa asimptomatică, 1:1 în faza de simptome constituționale și 1:2 în stadiul de SIDA). Privitor la momentul inițierii terapiei antiretrovirale, recomandarea de consens este atunci când pacientul devine simptomatic sau când număul celulelor CD4 scade sub 350/mm3.

Add comment


Security code
Refresh

Ultimele comentarii