Guta este o afec?iune metabolic? asociat? cu hiperuricemie ?i cauzat? de depozite de monourat sodic (MSU) în articula?ii ?i în ?esuturile moi periarticulare.

Boala este inițial asimptomatică, ulterior se manifestă clinic prin atacuri recurente de artrite acute inflamatorii și progresează spre stadiul de artropatie cronică distructivă. Acumularea de cristale de monourat de sodiu în țesuturile periarticulare duce la formarea tofilor gutoși, iar în căile urinare la formarea de calculi și litiază urică. Incidența bolii crește cu vârsta și cu severitatea hiperuricemiei. Cele mai multe persoane cu hiperuricemie vor rămâne asimptomatice și nu vor dezvolta condiții asociate cu excesul de acid uric cum sunt artrita gutoasă, guta tofacee sau litiază renală. La bărbați, primul atac apare de obicei între decadele a 4-a și a 6-a de viață, iar la femei debutul este mai târziu, în funcție de momentul instalării menopauzei și folosirea diureticelor tiazidice. Guta este de circa 7 ori mai frecventă la bărbați decât la femei. Atactul de gută constă în apariția bruscă de fenomene inflamatorii (roșeață, tumefacție, căldură, durere) la nivelul unei articulații (frecvent la prima articulație metatarsofalangiană - podagra). Guta avansată apare după 10 sau mai mulți ani de gută acută intermitentă.

Managmentul gutei cuprinde tratamentul atacurilor acute și al complicațiilor gutei tofacee și profilaxia acutizărilor și sechelelor pe termen lung prin hipouricemiante. În absența contraindicațiilor, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă prima linie de tratament pentru atacul de gută; ca alternativă, se pot folosi corticosteroizi sistemici. În formele monoarticulare sau oligoarticulare se pot administra corticosteroizi intraarticular. Colchicina este un antiinflamator utilizat pentru profilaxia atacurilor recurente. Scăderea uricemiei se poate obține cu inhibitori de xantin-oxidază (allopurinol, febuxostat) sau uricozurice (probenecid). Hiperuricemia asimptomatică nu necesită tratament.

Metabolismul acidului uric și hiperuricemia

Guta apare prin suprasaturarea lichidelor extracelulare cu acid uric și depunerea cristalelor de monourat sodic în articulații și țesuturi moi.

În fluidele extracelulare, 98% din acidul uric se găsește sub forma ionului urat la un pH de 7,4. Valorile considerate normale pentru acidul uric sunt 4-6 mg/dl pentru bărbați și 3-5 mg/dl pentru femei. Pragul de la care este definită hiperuricemia este diferit în funcție de limita superioară a normalului luată în considerare. Se consideră că o valoare crescută a acidului uric până în 7-8 mg/dl poate fi legată de alimentație și că restricția purinică poate duce la normalizarea uricemiei.

În epidemiologie, hiperuricemia este definită ca o valoare a acidului uric cu peste 2 deviații standard mai mare decât media într-o populație de aceeași vârstă și același sex; folosind acest standard, limita superioară a normalului este considerată 8-8.5 mg/dl. În fiziologie, hiperuricemia este definită ca valoarea acidului uric la care monouratul sodic nu mai este solubil și precipită în lichidul extracelular – pragul fiind astfel de 6.8 mg/dl. Solubilitatea acidului uric depinde de temperatură, pH, starea de hidratare articulară, concentrația de cationi și prezența de agenți de nucleere pe care pot agrega cristalele de urat (proteoglicani, colagen, condroitin sulfat).

Hiperuricemia nu înseamnă neaparat gută; dacă prevalența în populației a hiperuricemiei este de 2-40%, cea a gutei este cuprinsă între 1-15%.

Nivelul acidului uric este scăzut la copii, având valori între 2-4 mg/dl. La bărbați, uricemia crește dramatic la pubertate până la atingerea valorii care va fi menținută și în perioada de adult. La femei, uricemia crește progresiv pe durata tinereții și atinge un maxim abia după menopauză. Diferența între perioadele de uricemie maximă este principalul motiv pentru care guta este o boală cu predominență masculină.

Sinteza acidului uric

Sinteza acidului uric pornește de la conversia ribozo-5-fosfat cu ATP la fosforibozil-pirofosfat (PRPP) – sub acțiunea PRPP sintetazei - și ulterior la inozin-monofosfat (IMP) și acid inozinic. Acidul inozinic este metabolizat pe 2 căi: fie pe calea acidului adenilic – cu formarea de adenozin-monofosfat (AMP), apoi adenozină (sub acțiunea 5’-nucleotidazei), apoi inozină (sub acțiunea adenozin-deaminazei), apoi hipoxantină, xantină și în final din xantină acid uric (sub acțiunea xantinoxidazei), fie pe calea acidului guanilic – cu formarea de guanozin-monofosfat (GMP), apoi guanozină (sub acțiunea 5’-nucleotidazei), apoi guanină, apoi xantină și din xantină din nou acid uric. Există o cale de salvare a purinelor (salvage pathway) pe calea sintezei acidului uric, prin care guanina/hipoxantina refac GMP/IMP sub acțiunea hipoxantin-guanin fosforiboziltransferaza (HGPRT). Deficitul de HGPRT este un mecanism patogenic important în gută deoarece anularea căii de salvare duce la imposibilitatea refacerii purinelor și la degradarea excesivă a acestora cu formarea de cantități mari de acid uric. O activitate crescută a PRPP sintetazei este de asemenea implicată în patogenia gutei, deoarece crește catabolizarea purinelor și duce la hiperuricemie.

Metabolismul acidului uric

Nivelul uricemiei depinde de balanța dintre aport, sinteză și excreție a acidului uric. Aportul din dietă contribuie substanțial la valoarea uricemiei: astfel, o dietă complet lipsită de purine poate scădea concentrația serică a acidului uric de la 5 mg/dl la 3 mg/dl. Purinele din dietă parcurg mai multe etape de digestie: inițial acizii nucleici sunt descompuși în oligonucleotide (de către nucleazele pancreatice), care sunt apoi metabolizate până la simple nucleotide (aub acțiunea fosfodiesterazelor), iar acestea sunt ulterior procesate prin eliminarea grupărilor glucidice și de fosfat (sub acțiunea enzimelor pancreatice și intestinale). Acidul uric este eliminat renal prin procese succesive de filtrare glomerulară, reabsorbție tubulară (95%), secreție tubulară (50%) și reabsorbție tubulară postsecretorie (40%). La valori de peste 14 mg/dl, acidul uric este degradat sub acțiunea bacteriilor care colonizează tubul digestiv.

Date epidemiologice

Guta apare în special la bărbații de vârstă medie și la femeile în postmenopauză. Prevalența în populația generală este de 2.7% și crește odată cu vârsta (9% la bărbații peste 80 ani și 6% la femei). Incidența gutei primare s-a dublat în ultimii 20 ani la ambele sexe, probabil datorită răspândirii stilului de viață occidental (care cuprinde multă carne roșie).

Concentrația serică a acidului uric este cu circa 1 mg/dl mai mare la bărbați față de femei, deși după menopauză valoarea uricemiei tinde să se egalizeze între cele 2 sexe. Diferența poate fi explicată prin efectul estrogenilor de creștere a clearance-ului renal de acid uric. Considerată în trecut boala bogaților (care își permiteau să consume multă carne), guta este actualmante foarte frecventă la categoriile de populație cu status socioeconomic scăzut, care prezintă și alți factori de risc metabolici. Guta este asociată frecvent cu hipertensiune arterială, insulino-rezistență, nefropatie, dislipidemie, consum de alcool sau afecțiuni cu turnover crescut (psoriazis, boli mieloproliferative cronice).

Cauze ale hiperuricemiei

aport/producție crescută de acid uric (10%): dietă bogată în purine, tumori maligne aflate sub tratament citostatic, deficite enzimatice (deficit de HGPRT: parțial – sindrom Kelley-Seegmiller, sau total – sindrom Lesch-Nyhan), degradare accelerată a purinelor (glicogenoze, hipoxie, efort fizic intens, consum de alcool), turnover crescut (psoriazis, boli mieloproliferative, policitemia vera, boli hemolitice), activitate excesivă de PRPP sintetază, medicamente hiperuricemiante (chimioterapice, warfarină, vitamina B12), idiopatic.
excreție scăzută (90%): scăderea clearance-ului renal, alterarea filtrării glomerulare, creșterea reabsorbției tubulare sau alterarea secreției tubulare de acid uric, afecțiuni renale, intoxicație cu plumb, diabet zahrat, acidoză metabolică (acidoză lactică, cetoacidoză – prin prezența betahidroxibutiratului și acetoacetatului), hiperparatiroidism, medicamente (diuretice tiazidice, aspirină în doze mici, etambutol, pirazinamidă, acetazolamidă, ciclosporină, acid nicotinic, beta-blocante, insulină), boli de stocaj a gliceogenului.
asociere între producție crescută și excreție scăzută

Patogeneza

La majoritatea mamiferelor, acidul uric generat din metabolismul purinic este oxidat sub acțiunea uricazei la alantoină, un compus înalt solubil. La om, gena uricazei este alterată prin 2 mutații care introduc prematur 2 codoni stop. Absența uricazei, combinată cu reabsorbția extensivă a uratului filtrat face la uricemia la om să fie de circa 10 ori mai mari decât cea întâlnită la alte mamifere (0.5-1 mg/dl). Pe de altă parte, uratul, prin rolul său antioxidant, poate fi o explicație pentru evoluția speciei.

Aspecte morfopatologice

Artritele apar datorită unei sinovite inflamatorii cu distrucție a cartilajului și apariția de eroziuni osoase. Toful gutos este un granulom de corp străin cu cristale aciculare de MSU în centru și celule gigante la periferie; dimensiunile sale variază de la 100 µm la 5 cm.

Stadii de evoluție a gutei

Boala evoluează în 3 faze: hiperuricemie asimptomatică, gută intermitentă acută și gută avansată (gută cronică tofacee). Evoluția din stadiul de hiperuricemie asimptomatică către gută constituită este variabilă, depinzând de numeroși factori endogeni și exogeni.

1. Hiperuricemia asimptomatică

Hiperuricemia asimptomatică este adesea o descoperire întâmplătoare la un set de analize de rutină. Evoluția spre gută nu este însă obligatorie; în fapt, riscul de gută crește cu valoarea acidului uric seric: la o uricemie între 7 și 8 mg/dl riscul de gută este de 3%, iar la concentrații peste 9 mg/dl de 22%.

2. Artrita gutoasă acută intermitentă

Primul episod de atac de gută apare de obicei după ani-decenii de hiperuricemie asimptomatică. Atacul de gută se caracterizează prin debut supraacut, monoarticular (85% cazuri), de obicei în timpul nopții, cu dureri violente de intensitate crescândă (maximă la 8-12 ore), cu fenomene inflamatorii locale (tumefacție, roșeață, căldură), clasic la articulația metatarsofalangiană I. În peste 50% din cazuri debutul este la haluce (podagra), dar articulația MTF I este afectată în final la peste 90% dintre pacienți. Atacul de gută poate apărea și în zona antepiciorului, gleznei, calcaneului, genunchiului, mâinii sau coatelor (frecvența afectării articulațiilor scade centripet); atacul poate fi acompaniat de tendinită (achileană) sau bursită (olecraniană). Atunci când sunt implicate articulațiile membrului inferior, poate apărea dificultate la mers. În circa 30% din cazuri, atacul de gută poate fi însoțit de simptome sistemice precum febră peste 38⁰, frisoane, stare generală alterată, adenopatie. Eritemul cutanat asociat atacului de gută se poate extinde dincolo de articulația afectată și poate mima o celulită.

La bărbați primul atac apare de obicei între 40 și 60 ani, iar la femei peste 60 ani. Atacul poate dura câteva ore sau câteva zile până la 1-2 săptămâni. La începutul fazei de gută intermitentă, atacurile sunt rare, iar perioadele intercritice sunt de ani de zile; cu timpul, atacurile devin din ce în ce mai frecvente, durează mai lung și implică mai multe articulații.

Intercritic, articulațiile afectate anterior sunt normale, “asimptomatice”, însă analiza lichidului sinovial poate releva prezența de cristale de MSU și celularitate crescută (reflectând un proces inflamator subclinic). În lipsa tratamentului, atacurile apar la început la 6-24 luni, ulterior din ce în ce mai frecvent.

3. Guta cronică tofacee

Guta avansată (guta cronică tofacee) apare de obicei la peste 10 ani de la primul atac, deși au fost raportate și cazuri în care tofii gutoși au fost manifestarea inițială a bolii. Tranziția de la guta intermitentă la guta cronică apare atunci când intercritic durerea și tumefacția sunt persistente, dar au intensitate mult scăzută comparativ cu atacurile acute. Pe fondul acestei dureri cronice (care se accentuează odată cu progresia bolii) apar atacuri acute, care în absența terapiei pot fi foarte frecvente (la câteva săptămâni). În primii ani de boală cronică, tofii gutoși pot fi absenți la examenul clinic (deși pot fi detectați tofi periarticulari prin IRM și microtofi sinoviali prin artroscopie). În final se ajunge la o suferință poliarticulară periferică, cu afectare simetrică a articulațiilor mici ale mâinii și picioarelor (care pretează la confuzie cu poliartrita reumatoidă).

Formarea de depozite tofacee de MSU este în legătură cu durata și severitatea hiperuricemiei, vârsta tânără de debut a gutei, perioade lungi de boală netratată, număr mare de atacuri/an și tendința spre episoade poliarticulare și extindere centripetă. La pacienții netratați, intervalul de timp de la primul atac de gută până la formarea de tofi sau constituirea unei artrite avansate variază între 3 și 42 ani, cu o medie de 11 ani. Tofii gutoși pot fi localizați în pulpa degetelor, pavilionul urechii, la încheietura mâinii, olecran, tendon achilean, articulații interfalagiene proximale sau în țesutul conjunctiv din piramidele renale, valvele cardiace sau sclere.

De la introducerea medicației hipouricemiante și uricozurice, incidența gutei tofacee a scăzut considerabil.

Forme clinice particulare

Guta cu debut precoce apare înainte de 25 ani și reprezintă circa 3-6% din totalul cazurilor de gută. Această formă de boală are o importantă componentă genetică, în 80% cazuri fiind vorba despre pacienți cu istoric familial de gută sau nefrolitiază urică (față de doar 25-30% în forma clasică de gută). Pacienții au de obicei o evoluție clinică accelerată și necesită tratament mai agresiv. Ca și forma uzuală de gută, forma cu debut precoce este cauzată fie de supraproducția de acid uric, fie de scăderea excreției renale. Producția excesivă este consecința unor defecte enzimatice, boli de stocaj a glicogenului (tip I, III, V, VII) și boli hematologice (leucemii non-limfocitice, hemoglobinopatii – siclemie, beta talasemie). Deficitul de HGPRT (hipoxantin-guanin fosforiboziltransferaza) este transmis X-linkat și poate fi parțial (sindrom Kelley-Seegmiller) sau total (sindrom Lesch-Nyhan: gută și nefrolitiază în prima decadă de viață, tulburări neurologice severe – coreoatetoză, spasticitate, automutilare, retard mental). Excreția scăzută de acid uric apare în nefropatia hiperuricemică juvenilă familială (tubulopatie cu transmitere autosomal dominantă, evoluează către insuficiență renală cronică și boală renală terminală până la vârsta de 40 ani), boala polochistică renală, intoxicația cronică cu plumb, boala medulochistică, nefropatii tubulointerstițiale.

Guta la femei apare cel mai adesea în postmenopauză (90% cazuri), în prezența hipertensiunii arteriale, insuficienței renale, osteoartritei sau a unui tratament cu diuretice tiazidice. Atunci când debuează în perioada activă genital trebuie suspectată o cauză ereditară – tulburări înnăscute ale metabolismului purinelor (dacă funcția renală este normală) sau o altă cauză (insuficiență renală, hipertensiune arterială). Afectarea este de obicei poliarticulară cu apariția precoce de tofi gutoși. Persoanele de sex feminin reprezintă doar 5-10% din totalul cazurilor de gută.

Guta normouricemică poate fi de fapt o altă artrită microcristalină (cu pirofosfat calcic – pseudogută, sau fosfat bazic de calciu - hidroxiapatita) sau poate fi o gută la un pacient cu hiperuricemie cronică la care valoarea acidului uric dozat în timpului atacului este normală sau chiar scăzută; acest lucru este explicat prin efectul uricozuric al eliberării de ACTH și stimulării adrenale secundară stressului generat de durerea violentă. Guta normouricemică este frecvent întâlnită la alcoolici. Trebuie avut în vedere că unele medicamente pot scădea concentrația serică de acid uric: allopurinol, probenecid, sulfinpirazonă, salicilați în doze mari, IECA, fenofibrat, glucocorticoizi, warfarina, substanțe de contrast.

Guta post-transplant definește hiperuricemia care apare la pacienții transplantați aflați sub tratament antirejet cu ciclosporină (75-80% dintre cei cu transplant cardiac și cu o frecvență mai mică – 50%, la cei cu transplant hepatic sau renal, probabil datorită dozelor mai mici de imunosupresoare). În timp de hiperuricemia asimptomatică progresează către gută la 1 din 30 pacienți din populația generală, hiperuricemia indusă de ciclosporină progresează către gută în 1 din 6 cazuri. În guta post-transplant, sunt mult reduse fazele de hiperuricemie asimptomatică (de la 20-30 ani în guta clasică, la 0.5-4 ani) și de gută acută intermitentă (de la 8-15 ani la 1-4 ani), evoluția fiind către gută cronică tofacee. Deoarece pacienții transplantați iau adesea și alte medicamente precum glucocorticoizi sau azatioprină, simptomatologia este atipică și de intensitate mai mică decât în guta clasică.

Factori declanșatori ai atacului de gută

traumatisme (frecvent sunt afirmate traumatisme mici cu 6-12 ore înaintea atacului)
consum de alcool (crește degradarea ATP), în special bere (care conține multă guanozină, ce este catabolizată la acid uric)
consum de carne de animal tânăr sau alte alimente cu exces de purine
infecții acute
intervenții chirurgicale
medicamente: aspirină sub 2 g/zi (în doze mari are efect uricozuric), diuretice tiazidice, hipouricemiante (acest răspuns paradoxal este explicat prin destabilizarea microtofilor sinoviali la scăderea bruscă a concentrației acidului uric), ciclosporina A, pirazinamidă, etambutol
hemoragii
intoxicație cu plumb (gută saturnină)

Asocieri clinice

Afectarea renală parenchimatoasă în cadrul hiperuricemiei cuprinde 3 entități: nefropatia uratică, nefropatia urică acută și nefrolitiaza urică. Nefropatia uratică cronică este cauzată de depunerea cristalelor de MSU în interstițiul renal și de efectul direct al moleculei de acid uric asupra arteriolelor aferente; această formă de afectare renală este asociată cu microalbuminurie ușoară și nu apare niciodată în absența artritei gutoase. Insuficiența renală cronică progresivă care apare la pacienții cu gută nu poate fi pusă strict pe seama hiperuricemiei, deoarece frecvent există comorbidități (hipertensiune arterială, obezitate, diabet zaharat, boală cardiacă ischemică). Nefropatia urică acută apare în sindromul de liză tumorală (după chimioterapia pentru boli limfoproliferative) și în rabdomioliză; constă în precipitarea acidului uric în tubii distali și ductele colectoare și determină insuficiență renală acută cu oligoanurie. Diferențierea față de alte cauze de insuficiență renală se face prin raportul acid uric/creatinină care este peste 1. Litiaza urină apare în 10-25% pacienții cu gută, fiind în strânsă corelație cu nivelul seric de acid uric (riscul este de 50% la uricemii peste 13 mg/dl). Simptomele litiazei renale pot precede apariția gutei la 50% dintre pacienți. Litiaza calcică este de 10 ori mai frecventă la bolnavii cu gută comparativ cu populația generală.

Hipertensiunea arterială este prezentă la 25-50% din pacienții cu gută, iar 2 până la 14% dintre hipertensivi au și gută. Deoarece concentrația serică a acidului uric se coreleazî direct cu rezistența vasculară periferică și renală, scăderea fluxului renal ar putea explica asocierea dintre hipertensiune și hiperuricemie. Sexul masculin și obezitatea sunt alți factori care leagă hipertensiunea de hiperuricemie.

Obezitatea este frecventă la bolnavii cu gută, fiind un marker de sindrom metabolic.

Hiperlipidemia de tip hipertrigliceridemie este întâlnită la 80% dintre pacienții cu gută. Asocierea dintre colesterolemie și hiperuricemie este controversată, deși HDL-C este scăzut la bolnavii cu gută.

Alte condiții clinice asociate: alcoolism, hipotiroidism, hiperparatiroidism.

Investigații paraclinice

Analize de sânge: acid uric seric crescut (normal/scăzut în timpul atacurilor), sindrom biologic inflamator (VSH, proteină C reactivă, fibrinogen, α2-globuline crescute)

Analize de urină: hiperuricozurie (> 600-800mg/24ore). Măsurarea acidului uric în urina pe 24 ore este utilă la pacienții la care se ia în considerare inițierea terapiei uricozurice (probenecid sau sulfinpirazonă) sau când se investighează cauza hiperuricemiei severe (>11 mg/dl).

Examenul radiologic: poate fi normal în stadiile precoce ale bolii. În artrita gutoasă acută singura modificare poate fi tumefacția de părți moi din jurul articulației afectate. Modificările osteoarticulare apar după mai mulți ani de boală. Ele sunt asimetice și vizibile la nivelul piciorului, mâinilor, cotului și genunchiului. Elemente radiologice sugestive pentru gută sunt: opacități periarticulare, calcificări în țesuturi moi, eroziuni cu margine sclerotică și elemente hipertrofice (“margine atârnândă”), spațiu articular păstrat (până în stadiile tardive ale bolii), absența osteopeniei justaarticulare (diagnostic diferențial cu artrita reumatoidă), chiste osoase cu aspect de os suflat, calcificări intraosoase.

Examenul lichidului articular: lichid sinovial inflamator (5.000-50.000 leucocite/mm³, cu predominență PMN), vâscozitate scăzută, cristale aciculare cu birefringență negativă la microscopia cu lumină polarizată.

Diagnostic pozitiv

artrită acută monoarticulară la membrele inferioare apărută la un bărbat de vârstă medie, cu elemente de sindrom metabolic (obez, hipertensiv, dislipidemic, diabetic), cu intensitate maximă a fenomenelor inflamatorii pe parcursul primei zile,
tofi gutoși
hiperuricemie/hiperuricozurie
răspuns terapeutic la colchicină
culturi negative din lichidul articular
modificări radiologice caracteristice
prezența cristalelor de MSU în lichid articular sau tof cu MSH

Diagnostic diferențial

alte artrite microcristaline – examen lichid articular
hemocromatoza, ocronoza
poliartrita reumatoidă – artrită simetrică, seropozitivă pentru FR
artrita psoriazică – afectare cutanată/unghială psoriazică
artrita infecțioasă (septică) – lichid articular septic, frotiu și culturi pozitive
artrita reactivă – context anamnestic pozitiv
artroza

Tratament

Managmentul gutei include 2 componente: tratamentul și profilaxia artritei acute și scăderea uricemiei în vederea reducerii atacurilor recurente, limitării distrugerii articulare și prevenirii urolitiazei.

Tratamentul atacului de gută

Obiectivul primar al tratamentului atactului de gută este controlul durerii și restabilirea funcționalității articulare. Se recomandă repaus la pat și medicație antiinflamatoare. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) produc o ameliorare semnificativă a simptomatologiei în 24 ore. În absența contraindicațiilor, AINS reprezintă medicația de primă alegere în atacul de gută: ibuprofen 800 mg de 4 ori/zi, indometacin 50 mg de 3 ori/zi sau etoricoxib 120 mg/zi. Deoarece toxicitatea gastrointestinală, hepatică și renală a AINS reprezintă o problemă pentru mulți pacienți, se recomandă corticosteroizi sistemic sau ACTH intravenos ca tratament de linia a doua; atunci când atacul este poliarticular sau afectează o articulație mare (ex. articulația genunchiului) sunt necesare doze mari de corticosteroizi – prednison 30-60 mg/zi, care vor fi scăzute progresiv pe durata a 10-14 zile. Corticoterapia necesită și ea precauții la diabetici și hipertensivi. În formele mono- sau oligoarticulare se pot administra injecții intraarticulare cu glucocorticoizi. Administrarea de ACTH intravenos este de asemenea benefică și asigură un control rapid al fenomenelor inflamatorii; efectele sale sunt mediate de activarea MC3R (melanocortin receptor 3), care duce la eliberarea de glucocorticoizi din glanda suprarenală. Tratamentul inițial cu glucocorticoizi sau ACTH poate fi asociat cu fenomene de rebound, motiv pentru care se recomandă inițierea simultană a unei doze mici profilactice de colchicină. Colchicina administrată iv sau po nu mai este indicată în atacurile de gută din multiple motive: administrarea orală necesită o durată mare de timp pentru suprimarea fenomenelor inflamatorii și are o fereastră terapeutică îngustă, iar administrarea intravenoasă este asociată cu toxicitate crescută.

Profilaxia atacurilor de gută

Colchicina în doză mică (0,5-1 mg/zi) este de elecție pentru profilaxia atacurilor recurente de gută. Acțiunea sa antiinflamatorie se exercită prin mai multe mecanisme: inhibă fagocitarea cristalelor de către PMN, suprimă activarea indusă de cristale a inflamazomului NALP3, scade sinteza de prostanoizi (PG, LT) prin inhibarea PLA2, alterează chemotaxia și adeziunea PMN la endoteliu. Ca reacții adverse, colchicina poate da: grețuri, vărsături, diaree, neuromiopatie axonală, supresie medulară (trombocitopenie, leucopenie), insuficiență renală, CID. Tratamentul concomitent cu eritromicină, statine, gemfibrozil sau ciclosporină crește toxicitatea colchicinei prin alterarea excreției sale. Colchicina este contraindicată în insuficiența renală severă sau obstrucții biliare și se administrează cu prudență la vârstnici, cardiaci și hepatici.

Tratamentul hipouricemiant

Tratamentul antihiperuricemic necesită mare atenție deoarece prezintă multiple interacțiuni medicamentoase și toxicitate crescută. Indicațiile actuale de terapie hipouricemiantă cronică sunt reprezentate de prezența de tofi gutoși subcutanați și frecvența inacceptabilă a atacurilor de gută (peste 3 episoade/an). Agenții hipouricemianți nu se administrează în atac deoarece îl pot agrava prin mobilizarea cristalelor de urat din microtofi. Precipitarea atacurilor de gută prin acest mecanism este un efect advers frecvent în primele luni de la inițierea terapiei.

Clasele de medicamente hipouricemiante sunt: inhibitorii de xantin oxidază (allopurinol), care reduc producția de acid uric, și uricozuricele (probenecid), care cresc excreția renală de acid uric.

Pe baza excreției de acid uric în urina pe 24 ore, pacienții cu gută sunt subîmpărțiți în 2 categorii: cei care produc prea mult acid uric (overproducers) și cei care excretă prea puțin acid uric (underexcreters). La majoritatea pacienților, cauza hiperuricemiei este producția crescută, definită ca o excreție urinară zilnică de peste 800 mg (trebuie avut în vedere că recoltarea urinii pe 24 ore poate fi efectuată greșit de către pacient și poate fi nerelevantă la cei cu clearance al creatininei sub 60 ml/min). În practică, inițierea tratamentului hipouricemiant se face direct cu allopurinol, indiferent de uricozuria din urina pe 24 ore; testarea este utilă în special la pacienții sub 30 ani. Ținta tratamentului este o valoare a uricemiei de 6 mg/dl. Atingerea acestei ținte se face prin titrarea graduală a terapiei hipouriecemiante.

Allopurinol este cel mai folosit antihiperuricemiant datorită convenientului administrării o dată pe zi și eficacității sigure indiferent de etiologia hiperuricemiei. Se începe cu doze de 100 mg/zi (mai puțin la pacienții cu insuficiență renală și mai mult la tinerii cu funcție renală intactă), după care se titrează progresiv până la 400-600 mg/zi. Ca reacții adverse, allopurinol poate da: sindrom dispeptic, diaree, cefalee, prurit, dermatită, toxicitate hepatică, reacții de hipersensibilitate severe (vasculită, febră, eozinofilie, insuficiență hepato-renală), insuficiență renală. Doza de allopurinol trebuie ajustată în funcție de clearance-ul la creatinină. Nu se asociază cu ampicilină.

Probenecid și ceilalți agenți uricozurici acționează prin inhibarea schimbătorului de anioni organici URAT1 la nivelul tubului contort proximal, blocând astfel reabsorbția uratului. Probenecid este indicat la pacienții cu uricozurie sub 700 mg/24 ore și se poate administra la valori ale clearance-ului creatininei de peste 60 ml/min. Medicamentele uricozurice, necesită o funcție renală bună pentru a fi eficiente. Tratamentul cu probenecid se inițiază cu doze de 500 mg de 2 ori/zi, după care se titrează până la maxim 1 g de 2 ori/zi. Datorită riscului de urolitiază, pacienții vor fi sfătuiți să consume minim 2 litri lichide zilnic. Sulfinpirazona și benzbromarona sunt agenți uricozurici potenți, dar au o toxicitate foarte crescută. Sartanii, fibrații și statinele posedă și ele un efect uricozuric ușor – ele sunt indicate la pacienții cu hiperuricemie moderată asociată cu gută și comorbidități cardiometabolice de tipul hipertensiune arterială sau dislipidemie.

Alte medicamente care scad uricemia sunt vitamina C, estrogenii, amlodipina, PTH și salicilații în doze mari.

Deși nu se recomandă tratament pentru hiperuricemia asimptomatică, este important de știut că uricemia crescută este un factor de risc independent pentru ateroscleroză și un predictor potent pentru evoluția nefavorabilă a bolilor cardiovasculare. Studii preclinice au arătat că hiperuricemia exercită efecte proaterogenice pe endoteliul vascular și fibrele musculare netede, ca și efecte toxice pe microvascularizația glomerulară, funcția renală și presiunea arterială sistemică.

La pacienții transplantați aflați sub tratament imunosupresor cu ciclosporină/tacrolimus care dezvoltă hiperuricemie și forme rapid progresive de boală, se va iniția tratament hipouricemiant.

Tratamentul gutei refractare

Opțiunile limitate în ceea ce privește terapia hipouricemiantă reprezintă o problemă majoră în practica clinică: intoleranța la allopurinol scade complianța pacientului, iar insuficiența renală și urolitiaza contraindică agenții uricozurici. Ca alternative, se pot folosi oxipurinolul, febuxostat sau uricaza. Febuxostat blochează atât forma redusă cât și forma oxidată a xantin-oxidazei (spre deosebire de allopurinol și metabolitul său oxipurinol care blochează doar forma redusă), motiv pentru care este considerat mai eficient decât allopurinolul; se administrează în doze de 80-120 mg/zi. În plus, spre deosebire de ceilalți inhibitori de xantin-oxidază, care sunt eliminați renal, febuxostat este metabolizat prin glucuronoconjugare și oxidare și excretat în cantități egale prin scaun și urină, motiv pentru care poate fi administrat și la pacienții cu disfuncție renală. Uricaza este enzima care oxidează acidul uric insolubil în compusul înalt solubil allantoină, dar nu este prezentă la om. Uricaza are capacitatea de a scăderea spectaculos uricemia și de a promova disoluția rapidă a tofilor gutoși. Rasburicase este o uricază obținută din tulpina de Aspergillus flavus și este administrată pentru prevenirea sindromului de liză tumorală; deoarece este înalt imunogenică, prezintă un risc major de anafilaxie și de formare de anticorpi neutralizanți (motiv pentru care nu se administrează decât în cure scurte, unice). Reducerea antigenicității și creșterea timpului de înjumătățire sunt actualmente optimizate prin mutația unor aminoacizi din structura uricazei și prin combinarea cu polietilenglicol (PEGuricază).

Alte recomandări

Dieta pacientului cu gută nu trebuie să includă carne de animal tânăr, sardine, organe, crustacee, sparanghel, conopidă, spanac, alcool. Diureticele tiazidice sunt contraindicate. Scăderea ponderală la obezi poate fi utilă în scăderea uricemiei. O dietă accetabilă hipocalorică hipoglucidică menită să amelioreze rezistența la insulină poate scăderea uricemia cu 15-20%. Pentru prevenirea litiazei urice se recomandă alcalinizarea urinii.

Referințe: Gout, NEJM