Encefalopatia hepatică este termenul folosit pentru a defini tulburarile neuropsihiatrice asociate insuficientei hepatice.
Substratul patogenic este reprezentat de afectarea funcţiei astrocitelor, o categorie de celule gliale. Astrocitele sunt implicate atât în menţinerea echilibrului electrolitic, cât şi în detoxifierea mai multor substanţe, inclusiv a amoniacului. Substanţele neurotoxice (cum sunt amoniacul şi manganul) determină balonizarea astrocitelor. În afara acestora două, există o multitudine de substanţe implicate în apariţia encefalopatia hepatică: acizi graşi cu lanţ scurt, mercaptani, falşi neurotransmiţători (tiramină, octopamină, beta-fentanolamine), creşterea GABA şi a benzodiazepinelor endogene. Pe imaginile de MRI (rezonanţă magnetică) se observă hipersemnal la nivelul globus pallidum în T1, datorită acumulării de mangan la acest nivel. Manganul se excretă pe cale biliară, în insuficienţa hepatică îndepărtarea acestuia fiind alterată. Creşterea manganului are efect neurotoxic, cu pierderea de neuroni din ganglionii bazali şi glioză reactivă. Vulnerabilitatea selectivă a ganglionilor bazali explică apariţia manifestărilor parkinsoniene (bradikinezie, rigiditate) din encefalopatia hepatică, care au caracter cronic şi sunt de intensitate mică.
Factorii frecvent implicaţi în declanşarea encefalopatiei hepatice sunt: infecţiile, hemoragia digestivă, terapia diuretică agresivă, medicamente cu acţiune pe SNC (opiacee, benzodiazepine, antidepresive, antipsihotice), regim alimentar hiperproteic, şunturi portosistemice, şunturi TIPS. Corectarea factorilor favorizanţi este prima etapă în terapia encefalopatiei hepatice.
Conform clasificării West Haven, encefalopatia hepatică se clasifică în funcţie de gravitate în 4 grade (de la 0 – minimă simptomatologie clinică până la 4- comă).
Encefalopatia hepatică este asociată cu morbiditate şi mortalitate mari, de aceea intervenţia terapeutică imediată este indispensabilă. Reducerea nivelelor amoniacului rămâne centrul managementului simptomelor neuropsihiatrice ale afecţiunilor hepatice.
Principiile terapeutice pentru encefalopatia hepatică sunt grupate în:
- identificarea și corectarea factorilor precipitanți (hemoragie digestivă, infecții, diselectrolitemii, peritonita bacteriană spontană, constipație).
- măsuri de clearance colonic
- reducerea amoniemiei prin antibioterapie
Strategii terapeutice de scădere a amoniacului plasmatic
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt frecvent malnutriţi, cu un status nutriţional prost, hipercatabolici, iar reducerea drastică a cantităţii de proteine din alimentaţie nu face decât să înrăutăţească starea acestor pacienţi. Regimurile hipoptroteice trebuie să se rezume la o raţie zilnică minimă de 60-80 g proteine.
Administrarea soluţii de aminoacizi cu catenă ramificată (Aminohepa, Hepatamin) este recomandată la cei cu restricţie proteică, deoarece ameliorează balanţa azotului, fără a agrava declinul statusului mental. De asemenea proteinele de origine vegetală sunt recomandate, datorită conţinutului lor mare în aminoacizi cu catenă ramificată. L-arginina este un aminoacid semiesenţial, fiind un substrat important pentru ciclul ureogenetic, deoarece permite transformarea amoniacului în uree.
Benzoatul de sodiu creşte excreţia renală a amoniacului, sub formă de hipurat. Folosirea benzoatului de sdiu este însă restricţionată de riscul hipernatremiei şi de gustul neplăcut.
Fenilbutiratul sodic este convertit la fenilacetat, care reacţionează cu glutamina, formând fenilacetilglutamina, ce urmează a fi excretată urinar, cu pierderea de ioni de amoniac. Fenilbutiratul s-a dovedit însă ineficient în tratamentul encefalopatiei hepatice asociate cu insuficienţă hepatică, din cauza deficitului de glutamat, substratul necesar fenilacetatului.
Produsele LOLA (Hepa-Merz) conţin L-ornitină şi L-aspartat, substraturi necesare producţiei de glutamat, cu scăderea amoniacului circulant şi reducerea edemului cerebral şi encefalopatiei hepatice avansate. Există însă precauţii în ceea ce priveşte efectele de scădere a amoniacului, deoarece acestea par a fi tranzitorii, cu rebound (hiperamoniemie) la întreruperea administrării LOLA.
L-ornitină fenilacetat reprezintă o terapie nouă în curs de testare, ce ţinteşte metabolismul amoniacului şi al aminoacizilor, cu reducerea nivelelor de amoniac folosind ornitina ca substrat pentru sinteza glutaminei din amoniac la nivel muscular.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, controlul metbolismului glicemic şi lipidic este important, deoarece dezechilibrele metabolice pot fi agrava starea pacienţilor.
Administrarea acarbozei la pacienţii cu ciroză hepatică şi diabet zaharat tip II scade nivelele plasmatice ale amoniacului şi ameliorează funcţia intelectuală, pe lângă efectul de scădere a glicemiei.
Ciroza hepatică produce deficite de vitamine, minerale şi micronutrienţi. Zincul este un cofactor al ciclului ureogenetic (creşte activitatea ornitin transcarbamilazei), dar suplimentarea acestuia este recomandată doar după demonstrarea deficitului acestuia.
Antibiotice neabsorbabile care inhibă dezvoltarea bacteriilor amoniogenice
Antibioticele neabsorbabile, cu administrarea orală, cum sunt neomicina şi rifaximina inhibă creşterea bacteriilor producătoare de amoniac. Rifaximina (Normix), în doză de 400 mg la 8 ore, în administrarea intermitentă sau continuă, reduce riscul recurenţei encefalopatiei hepatice.
Dizaharide neabsorbabile
Lactuloza, prin efectul său de producere a acidului lactic, scade pH-ul intestinal şi favorizează transformarea amoniului în amoniac, cu traversarea acestuia dinspre ţesuturi înspre lumenul intestinal, şi inhibă bacteriile coliforme amoniogenice. Doza zilnică este de 1-2 linguri, în scopul accentuării tranzitului intestinal la 2-4 scaune/zi. În cazul supradozajului, poate produce hipovolemie, ce favorizează agravarea simptomelor de encefalopatie. În afara de administrarea orală, lactuloza poate fi administrată şi prin clisme de retenţie.
Ca alternativă la lactuloză se poate administra PEG (polietilen glicol), care s-a dovedit a ameliora encefalopatia chiar mai repede (studiul HELP).
Clismele evacuatorii sunt eficiente în scopul îndepărtării florei intestinale producătoare de amoniac, atât prin curăţarea colonică, cât şi prin efectul de acidifiere pe care îl produc, dar nu sunt mai eficiente decât lactuloza. Aşadar, dacă pacientul prezintă mai mult de 2 scaune zilnice, efectuarea clismelor nu aduce un beneficiu suplimentar.
Managementul encefalopatiei hepatice acute
Insuficienţa hepatică acută este caracterizată de debutul rapid al encefalopatie hepatice cu edem cerebral şi hipertensiune intracraniană, cu evoluţia până la stadiul comatos şi mortalitate mare. Internarea într-o secţie de terapie intensivă, cu insitutirea ventilării precoce şi administrării judicioasă a medicamentaţiei, duce la scăderea mortalităţii ca rezultat al ameliorării edemului cerebral. Managementul acestor pacienţi constă în înlăturarea cauzei care a declanşat insuficienţa hepatică acută, tratarea factorilor precipitanţi (deshidratarea, dezechilibrele hidro-electrolitice, infecţiile) şi ameliorarea hiperamoniemiei.
Dispozitivele de asistare extracorporeală (hemodializă MARS – molecular adsorbent recirculating system, SPAD – single-pass albumin dialysis, sistemul Prometeus) îndepărtează toxinele legate de proteine, dar au efecte variabile asupra hemodinamicii şi prezintă riscul de agravarea a coagulopatiei deja existente. Beneficiul clinic al acestor dispozitive este necalr dar ele sunt considerate o treaptă pentru transplant sau pentru recuperarea funcţiei hepatice.
Transplantul hepatic reprezintă intervenţia finală în cazul insuficienţei hepatice, cu revenirea la normal a statusului mental, cu toate că o formă minimă de encefalopatie hepatică poate persista din cauza unor modificări cerebrale ireversibile.