Pandemia de obezitate este una dintre cele mai îngrijoratoare probleme de sanatate publica ale actualitatii. Obezitatea este un important factor de risc pentru bolile cardiovasculare, medicine boli articulare (datorita suprasolicitarii mecanice a articulatiilor), diabet zaharat (în special obezitatea abdominala, care se asociaza cu rezistenta la insulina) si alte boli metabolice.

Combaterea obezitatii este o adevarata provocare deoarece pacientii sunt adesea necomplianti la masurile non-farmacologice (dieta si exercitiu fizic), care reprezinta o componenta esentiala pentru succesul terapeutic. În plus, pacientul obez are deprinse obiceiuri alimentare nesanatoase care sunt greu de schimbat si un apetit crescut care întretine cercul vicios al excesului caloric si ponderal.

Tratamentul obezității cuprinde:

• măsuri ne-farmacologice
• tratament medicamentos (măsuri farmacologice): orlistat (xenical, alli), sibutramina (reductil), amfepramona (regenon), fenfluramina și alte amfetamine (retrase de pe piața)
• tratament chirurgical: chirurgia bariatica (gastrobandare, sleeve gastric, balon endogastric, diversie biliopancreatica, bypass gastric)

Majoritatea be-slimmer.net indicate în tratamentul obezitatii actioneaza asupra neurotransmitatorilor cerebrali serotonina si noradrenalina, care intervin în producerea senzatiei de satietate si controlul apetitului. Amfetaminele au reprezentat o solutie farmacologica pentru o buna perioada de timp, însa actualmente utilizarea lor este limitata datorita efectelor secundare (tahicardie, hipertensiune arteriala sistemica, hipertensiune pulmonara, insomnii), duratei scurte de actiune si pericolului de dezvoltare a dependentei. Cu toate progresele din ultimele decenii privitor la patogenia obezitatii (dezechilibru leptina-adiponectina), eficacitatea pe termen lung a tratamentului farmacologic al obezitatii ramâne o mare dezamagire: doar 1/3 dintre pacienti reusesc sa îsi mentina greutatea dupa încetarea administrarii medicamentelor.

Sibutramina (Reductil)

Sibutramina este un stimulent nervos central asemanator cu amfetaminele care scade pofta de mâncare si creste capacitatea de efort fizic. Ea a fost multa vreme utilizata în tratamentul obezitatii, însa autorizatia de punere pe piata a fost ridicata de EMEA (Agentia Europeana a Medicamentului) în 22 ianuarie 2010 datorita riscului major de evenimente cardiovasculare (coronariene - infarct miocardic, si cerebrovasculare - accident vascular cerebral). Reglementarea EMEA se bazeaza pe rezultatele studiului SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), care a inclus 10.000 pacienti urmariti pe o perioada de 6 ani.

Mecanismul de actiune al sibutraminei consta în inhibarea recaptarii neurotransmitatorilor din sistemul nervos central: serotonina (53%), noradrenalina (54%) si dopamina (16%), crescând astfel nivelul acestor substante în sinapsele nervoase si inducând senzatia de satietate. Consecinta a inducerii senzatiei de satietate prin mecanism central, sibutramina reduce aportul alimentar si este astfel benefica în tratamentul obezitatii. Un alt mecanism prin care sibutramina contribuie la scaderea ponderala este intensificarea temogenezei, prin inhibarea recaptarii serotoninei (5HT) si norepinefrinei în terminatiile presinaptice. Efectul sibutraminei se datoreza metabolitilor sai - amine primare si secundare. Dupa administrarea digestiva, medicamentul se absoarbe bine si este intens metabolizat la primul pasaj hepatic. Vârful concentratiei plasmatice se realizeaza dupa 1.2 ore, iar timpul de înjumatatire este de 1.1 ore. Timpul de eliminare complet este de 14 ore. La doze terapeutice, are o cinetica de absorbtie liniara. Administrarea de doze repetate duce la atingerea unei concentratii de platiu în 4 zile. Sibutramina este indicata pentru eliminarea surplusului de greutate la pacientii supraponderali si obezi care prezinta factori de risc pentru obezitate (diabet zaharat, dislipidemie). Doza uzuala pentru adulti este de 10 mg/zi, dimineata. Nu este necesara corelare cu orarul meselor. Daca dupa 4 saptamâni scaderea ponderala obtinuta sub tratament cu 10 mg/zi sibutramina este sub 2 kg, se recomanda cresterea dozei la 15 mg/zi. În cazuri selectate si pentru perioade scurte de timp se pot administra doze de 30 mg/zi. Durata tratamentului nu trebuie sa depaseasca 1 an; daca dupa 3 luni de tratament se constata ca scaderea ponderala este nesatisfacatoare (sub 5%) se va întrerupe administrarea.

Tratamentul cu sibutramina trebuie sa fie obligatoriu însotit de modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar si efectuarea a cel putin 30 minute exercitiu fizic pe zi.

Contraindicatiile sibutraminei sunt reprezentate de: hipersensibilitate cunoscuta la produs, obezitate de cauza organica, antecedente de dezechilibre alimentare majore (anorexia nervoasa, bulimia neurogena), boli psihice, administrarea concomitenta sau în ultimele 2 saptamâni de IMAO sau alte medicamente cu actiune centrala folosite în afectiunile psihice (antidepresive, antipsihotice), boli coronariene, insuficienta cardiaca congestiva, tahicardie, afectiuni ocluzive ale arterelor membrelor inferioare (arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare), afectiuni cerebrovasculare (istoric de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor), hipertensiune arteriala inadecvat controlata, hipertiroidie, insuficienta hepatica severa, insuficienta renala severa, adenom de prostata, glaucom, antecedente de abuz de medicamente sau de alcool, sarcina si alaptare, copii si tineri pâna la 18 ani, pacienti peste 65 ani (datorita datelor insuficiente privind siguranta administrarii produsului).

În timpul tratamentului cu sibutramina trebuie avute în vedere urmatoarele atentionari si precautii: La toti pacientii tratati cu sibutramina trebuie supravegheat atent tensiunea arteriala si frecventa cardiaca. La pacientii hipertensivi sub tratament cu valori tensionale care depasesc 145/90 mmHg la 2 determinari consecutive tratamentul cu sibutramina trebuie întrerupt. Desi sibutramina nu s-a asociat cu hipertensiune pulmonara primara, totusi, datorita riscurilor cunoscute pentru medicamentele care combat obezitatea, în cazul în care apar simptome precum: dispnee progresiva, junghi toracic sau edeme ale gleznei tratamentul va fi întrerupt pâna la o noua evaluare medicala. Sibutramina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu epilepsie, insuficienta hepatica sau renala usoara sau moderata. Pe durata tratamentului cu sibutramina femeile în perioada fertila trebuie sa foloseasca mijloace contraceptive adecvate.

Deoarece sibutramina este metabolizata pe calea citrocromului P450, pot aparea interactiuni cu medicamentele care au efect inhibitor (ketoconazol, eritromicina, ciclosporina) sau inductor enzimatic (rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina). Se va evita asocierea cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, cu anumite antimigrenoase (Sumatriptan, dihidroergotamina), opioide (dextrometorfan, fentanyl, pentazocina, petidina), întrucât toate aceste medicamente îsi exercita efectul si prin intermediul 5-hidroxitriptaminei (serotonina). Trebuie manifestata prudenta si în asocierea cu preparatele pentru raceala si gripa care contin antiinflamatoare nesteroidiene si pseudoefedrina si care pot da cresteri ale tensiunii arteriale si frecventei cardiace. Sibutramina nu interfera cu eficacitatea anticonceptionalelor orale. Este contraindicat consumul de alcool pe durata tratamentului cu sibutramina.

Nu exista informatii din studii clinice cu privire la profilul de siguranta al sibutraminei în sarcina si alaptare (studiile preclinice pe animale de laborator nu au evidentiat efecte teratogene).

Majoritatea reactiilor adverse apar în primele 4 saptamâni de la initierea tratamentului, ulterior ele scad în intensitate si ca frecventa. Sibutramina poate avea urmatoarele efecte secundare: cardiovasculare (tahicardie, cresterea tensiunii arteriale, extrasistole, cresterea riscului de infarct miocardic si AVC), gastrointestinale (uscaciunea gurii, anorexie, greata, constipatie, agravarea hemoroizilor), nervos centrale (insomnii, cefalee, anxietate, ameteli, convulsii), hepatice (crestera reversibila a enzimelor hepatice), renale (nefrita interstitiala acuta, glomerulonefrita), hematologice (trombocitopenie) si la nivelul pielii (transpiratie excesiva). Rareori pot aparea fenomene de sevraj manifestate prin cefalee, anxietate si cresterea apetitului. Fiind un derivat de amfetamina, sibutramina administrata în cantitati mari poate determina irascibilitate nervozitate, agitatie psiho-motorie, tulburari de ritm cardiac si anorexie. În ceea ce priveste perfomanta activitatilor fizice, medicamentul înlatura senzatia de oboseala dar creste riscul erorilor.

Alte anorexigene de generatie mai veche sunt fenfluramina si alte amfetamine, care actioneaza prin cresterea eliberarii de neurotransmitatori în fanta sinaptica, spre deosebire de sibutramina care inhiba recaptarea lor si le mentine pentru o durata mai mare de timp la nivelul sinapsei. Amfetamina este o amina cu efect stimulator asupra sistemului nervos central si periferic, ameliorând starea de oboseala si producând o stare de bine. Abuzul de amfetamine este însotit de reactii psihoemotionale (individul devine energic, vesel, vorbaret, sociabil sau din contra agresiv, irascibil, panicat) si somatice (hipertensiune arteriala, tahicardie si alte tulburari de ritm, frisoane, greata si varsaturi, diaree, crampe abdominale).

Sibutramina a fost aprobata în Europa în 1999 si se elibera numai pe baza de prescriptie medicala. Produse comerciale care contin ca substanta activa sibutramina: Lindaxa, Minimacin, Reductil, Reduxade, Sibutral, Sibutril, Siluton, Sitrane, Zelium, Zelixa. Medicamentul a fost retras de pe piata la recomandarea EMEA din 22 ianuarie 2010.

Sibutramina, retrasă din 22 ianuarie 2010

Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a decis suspendarea autorizației de punere pe piață a sibutraminei, deoarece beneficiile datorate scăderii ponderale sunt mai mici decât riscul major de evenimente cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral). Sibutramina este folosită pentru scăderea în greutate la pacienții supraponderali și obezi care au și alți factori de risc precum diabet zaharat sau dislipidemie.

În comunicatul EMA se arată că medicii nu ar trebui să mai prescrie sibutramină, farmaciștii să nu mai elibereze pacienților medicamentul iar pacienții să întrerupă tratamentul și să se adreseze medicului pentru alegerea unei alte metode de slăbit.

Reglementarea EMA se bazează pe rezultatele studiului SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), care a cuprins 10000 pacienți urmăriți pe o durată de 6 ani și care a arătat că tratamentul pe termen lung cu sibutramină este asociat cu un risc crescut de evenimente coronariene și cerebrovasculare.

Sibutramina este aprobată în Europa din 1999 și se eliberează numai pe bază de prescripție medicală. Produse comerciale care conțin ca substanță activă sibutramină: Lindaxa, Minimacin, Reductil, Reduxade, Sibutral, Sibutril, Siluton, Sitrane, Zelium, Zelixa.

Reprezentații Agenției Naționale a Medicamentului din România recomandă medicilor și farmaciștilor să nu mai prescrie sau să elibereze medicamente care conțin sibutramină. Recomandarea formulată vineri, 21 ianuarie 2010, de EMEA a fost înaintată Comisiei Europene pentru adoptarea unei decizii, urmând ca în curând autorizația de vânzare a acestor medicamente să fie retrasă.

Un nou studiu publicat în NEJM confirmă asocierea sibutraminei cu un risc cardiovascular crescut.

Alte derivate de amfetamine

Alte 2 medicamente similare sibutraminei - dexfenfluramina (Redux) si fenfluramina (Pondimin) au fost retrase de pe piata deoarece s-a dovedit ca pot produce efecte cardiovasculare grave (valvulopatii, hipertensiune pulmonara, fibroza cardiaca). Aceste 2 medicamente derivate de amfetamine actioneaza prin cresterea eliberarii de serotonina la nivelul sinapsei, neurotransmitator responsabil de controlul dispozitiei si apetitului. Mecanismul prin care aceste medicamente produc anomalii structurale ale valvelor cardiace este hiperstimularea receptorilor 5-HT2B (care sunt prezenti în abundenta în endocard) de catre metabolitul norfenfluramina. Un studiu care a inclus 5743 pacienti care luasera derivate de amfetamine de tipul fenfluraminei a aratat ca modificarile valvulare aparute în urma tratamentului sunt ireversibile; 20% dintre femeile si 12% dintre barbati au fost afectati de acest efect advers. La pacientii tratati cu fenfluramina (amestec de izomeri dextro si levo) sau dexfenfluramina s-a constata o crestere de 7 ori a necesitatii de chirurgie cardiaca pentru valvulopatii.

Orlistat (Xenical, Alli)

Spre deosebire de sibutramina si celelalte derivate de amfetamina, orlistat nu actioneaza prin influentarea apetitului. El este un inhibitor potent specific si cu durata lunga de actiune al lipazelor de la nivel gastric si intestinal. Blocând lipaza, grasimile alimentare nu vor mai fi digerate la acizi grasi si glicerol si nu se vor mai absorbi. Lipsa acizilor grasi va determina pe de o parte mobilizarea lor din depozitele adipoase pentru furnizarea de energie si blocarea formarii de noi stocuri de grasimi. Prin acest mecanism orlistat ajuta la eliminarea excesului ponderal. Circa 30% dintre grasimile consumate la o masa pot sa treaca prin tractul digestiv neabsorbite, fiind eliminate ca atare prin scaun (motiv pentru care apare statoree). Orlistat este indicat în doze de 120 mg de 3 ori/zi (în timpul meselor) în tratamentul obezitatii împreuna cu un regim hipocaloric. Deoarece orlistat actioneaza doar prin blocarea absorbtiei lipidelor, nu este necesara administrarea lui în cazul unei mese care nu contine grasimi (ex. friptura de piept de pui). Durata tratamentului poate fi de pâna la 2 ani.

Orlistat este contraindicat în caz de alergie cunoscuta la produs, sindroame de malabsorbtie cronica, sindroame de colestaza, tulburari hepatice sau pancreatice severe si la copiii sub 12 ani. Nu exista informatii cu privire la siguranta administrarii produsului în sarcina si alaptare, motiv pentru care este contraindicata administrarea produsului la aceste categorii de persoane.

Principalele reactii adverse care pot aparea sunt legate de actiunea locala asupra tubului digestiv si apar în special dupa mesele cu continut bogat în lipide: senzatie imperioasa de defecatie, flatulenta, scaune grase sau uleioase (steatoree).

Orlistatul a fost sintetizat dupa descoperirea lipstatinei, o substanta produsa de bacterii ce traiesc în solul insulei Mallorca si care încetineste absorbtia grasimilor.

Amfepramona (Regenon)

Amfepramona este un simpatomimetic cu actiune indirecta ce apartine grupei de medicamente anorexigene. Substantele din aceasta grupa actioneaza prin inhibarea centrului foamei. Exista si alte efecte asupra SNC si a metbolismului legate de actiunea anorexigena. Evaluarea studiilor controlate placebo dublu orb, a aratat ca în functie de durata tratamentului dupa administrarea de amfepramona, scaderea medie în greutate obtinuta este de 46% dupa 4 saptâmani, 5-7% dupa 8 saptamâni si de 7-10% dupa 12 saptamâni (raportat la greutatea initiala). Scaderea indiduala în greutate poate varia semnificativ de la un pacient la altul. Amfepramona ca medicament eliberator de catecolamine excita neuronii din hipotalamusul lateral, inhibând apetitul. În acelasi mod pot fi excitate si alte puncte de contact adrenergice, ceea ce poate avea ca urmare aparitia reactiilor adverse (foarte numeroase). Dupa administrare, se absoarbe repede si complet, concentratia plasmatica de vârf fiind obtinuta dupa 50 minute. Este intens metabolizata în ficat, unii metaboliti pastrându-si activitatea biologica. Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta. Datorita metabolitilor activi actiunea anorexigena se poate prelungi pâna la urmatoarea masa. Se elimina în principal pe cale renala.

Este indicat în terapia de întretinere a pacientilor cu obezitate si cu un IMC de cel putin 30, care nu a obtinut rezultate numai cu un regim corespunzator pentru reducerea greutatii. Actiunea de reducere a greutatii s-a dovedit a fi de scurta durata si în absenta unei diete adecvate ulterioare. Nu exista inca date suficiente care sa indice o modificare a morbiditatii sau a mortalitatii.

Dozele terapeutice sunt de 25 mg de 3 ori/zi la adulti si copii peste 12 ani. Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 75 mg amfepramona. Ultima administrare trebuie sa se faca cu cel putin 4 ore inainte de culcare. Se vor administra cu 30 minute inaintea meselor principale. Controlul obezitatii nu poate fi facut decat in cazul unei aprecieri globale care trebuie sa includa dieta, metodele medicale si psihoterapeutice. Nu se recomanda administrarea produsului seara, deoarece provoaca nervozitate si insomnie. Durata tratamentul este de 4-6 saptamani si nu va depasi 3 luni. In cazul in care dupa 3-4 saptamani nu s-a constat o scadere in greutate, tratamentul trebuie intrerupt.

Amfepramona este contraindicata în caz de: hipersensibilitate cunoscuta, tahicardie paroxistica, tahiaritmie, hipertiroidism, forme severe de angina pectorala, glaucom, hipertensiune arteriala severa, afectiuni cerebrovasculare, antecedente sau afectiuni psihice (anorexie nervoasa, depresie), tendinta la abuz de medicamente, dependenta de droguri sau alcool, ateroscleroza avansata, copii sub 12 ani. Este contraindicata asocierea cu orice alt produs anorexigen cu activitate cerebrala, datorita riscului de hipertensiune pulmonara, potential letala. Amfepramona trebuie administrata cu prudenta deosebita în afectiuni ale prostatei, în boli metabolice (ex. diabet zaharat) si în boli cardiace.

În cazul administrarii de lunga durata exista riscul aparitiei supradozarii si dezvoltarii fenomenului de dependenta; extrem de rar pot aparea tulburari psihice grave. Întreruperea brusca a administrarii dupa tratament îndelungat si cu doze mari are drept consecinte astenie psihica extrema si stari depresive, modificari ale traseului EEG în somn. Intoxicatiile cronice cu anorexigene se manifesta prin dermatoze severe, insomnie marcata, iritabilitate, hiperreactitate si tulburari de personalitate. Cea mai severa manifestare a intoxicatiei cronice este psihoza, adesea nediferentiabila clinic de schizofrenie. Deoarece au fost semnalate cazuri de accidente coronariene si cerebrovasculare ca urmare a scaderii bruste în greutate, se vor lua masuri în vederea asigurarii unei scaderi ponderale gradate si evaluarea regulata a pacientilor obezi care prezinta factori de risc pentru boli vasculare. Amfepramona trebuie folosita cu prudenta la epileptici.

În ceea ce priveste interactiunile medicamentoase, actiunea simpatomimetica indirecta a amfepramonei poate fi potentata de administrarea concomitenta a aminelor adrenergice, antidepresive sau IMAO. Tratamentul cu amfepramona poate modifica necesarul de medicamente antidiabetice si reduce semnificativ efectul antihipertensivelor. Tratamentul simultan cu neuroleptice (fenotiazine, butirofenone) anuleaza partial sau total efectul de stimulare nervos centrala si pe cel de inhibare a apetitului. Administrarea concomitenta de anestezice poate genera aritmii. Nu este recomandata utilizarea amfepramonei în sarcina sau alaptare. Alcoolul si cofeina potenteaza efectele medicamentului. Administrarea îndelungata a amfepramonei asociaza risc de rezistenta dobândita, dependenta si sindrom de întrerupere.

Ca si în cazul altor anorexigene, studii epidemiologice au aratat ca amfepramona creste riscul de hipertensiune pulmonara, care poate fi semnalata de instalarea dispneei de efort (caz în care se va întrerupe imediat tratamentul si se va consulta medicul).

Ca reactii adverse pot aparea: tulburari psihice si nervos centrale (stari psihotice, psihoze, stari depresive, nervozitate, agitatie, tulburari de inductie sau de mentinere a somnului, vertij, tulburari de vedere, hiperexcitabilitate, anxietate, euforie, disforie, tremor, midriaza, somnolenta), reactii alergice cutanate, reactii cardiovasculare (tahicardie, palpitatii, hipertensiune, dureri precordiale, accidente coronariene sau cerebrovasculare), reactii gastrointestinale (uscaciunea gurii, constipatie, greata, dureri abdominale, tulburari de gust), tulburari endocrine (tulburari de erectie, modificari ale libidoului, ginecomastie, tulburari de ciclu menstrual), rareori reactii hematologice (agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie).

Alte medicamente folosite în tratamentul obezității

Fentermina si norefedrina sunt inhibitoare ale apetitului care au fost abandonate în practica clinica datorita efectelor adverse similare celor de la amfetamine (inclusiv hipertensiune pulmonara). Aminorex a fost de asemenea retras de pe piata datorita riscului crescut de hipertensiune pulmonara.

Două noi produse au intrat pe piața medicamentelor anti-obezitate: Belviq (lorcaserin) și Qnexa (fentermină+topiramat).