Diflucan (fluconazol), decease capsule - prospect
Compoziţia calitativă şi cantitativă: Diflucan conţine ca ingredient activ fluconazol şi se prezintă sub formă de capsule de 50 mg, 100 mg, 150 mg şi 200 mg, pulbere pentru suspensie orală care prin reconstituire cu apă oferă o concentraţie de 50 mg/5ml şi 200 mg/5 ml şi soluţie i.v. care conţine 2 mg/ml de soluţie salină.
Forma farmaceutică: Capsule, pulbere pentru suspensie orală, soluţie i.v..
Indicaţii terapeutice: Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau altor analize de laborator; dar odată ce aceste rezultate devin disponibile tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător. Criptococoze, incluzînd meningita criptococică şi infecţii cu alte localizări (ex. pulmonare, cutanate). Pot fi tratate gazde normale şi pacienţii cu SIDA, transplant de organe, sau alte cauze de imunodepresie. Fluconazolul poate fi folosit ca tratament de întreţinere pentru a preveni recidiva infecţiei criptococice la pacienţii cu SIDA. Candidoze sistemice, incluzînd candidemia, candidozele diseminate şi alte forme de infecţii candidozice invazive. Acestea includ infecţii ale peritoneului, endocardului, oftalmice, pulmonare şi ale tractului urinar. Pot fi trataţi pacienţi cu neoplazii, pacienţi din unităţi de terapie intensivă, pacienţi în tratament cu diflucan-fluconazole.net citostatice sau imunosupresive, sau pacienţi cu alţi factori predispozanţi la infecţii candidozice. Candidoze ale mucoaselor. Acestea includ infecţii orofaringiene, esofagiene, bronhopulmonare neinvazive, candiduria, candidoze cutaneomucoase, candidoza cronică orală atrofică. Pot fi tratate gazde normale şi pacienţi cu funcţia imunitară afectată. Prevenirea recidivelor candidozei orofaringiene la pacienţii cu SIDA. Candidoze genitale. Candidoza vaginală acută sau recurentă; şi ca profilaxie pentru reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (3 sau mai multe episoade pe an). Balanita candidozică. Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţi cu neoplazii care sunt predispuşi la asemenea infecţii ca rezultat al terapiei cu citostatice sau radioterapiei. Dermatomicoze incluzînd tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguium (onicomicoze) şi infecţii dermice candidozice. Micoze endemice profunde incluzînd coccidiomicoze, paracoccidiomicoze, sporotricoze şi histoplasmoze la pacienţi cu imunitate normală.
Posologie şi mod de administrare: Doza zilnică de fluconazol trebuie să se bazeze pe natura şi severitatea infecţiei fungice. Majoritatea cazurilor de candidoză vaginală răspund la terapia cu doză unică. Tratamentul infecţiilor care necesită doze multiple se va continua până când parametrii clinici şi testele de laborator arată că infecţia fungică a dispărut. O perioadă de tratament inadecvată poate conduce la recurenţa infecţiei active. Pacienţii cu SIDA şi meningită criptococică sau candidoză orofaringiană recurentă de obicei necesită menţinerea tratamentului pentru a preveni recăderea. Adulţi: Pentru meningite criptococice şi infecţii criptococice cu alte localizări doza uzuală este 400 mg în prima zi urmată de 200 mg-400 mg în doză unică zilnic. Durata tratamentului infecţiilor criptococice va depinde de răspunsul clinic şi micologic, dar de obicei durează 6-8 săptămâni în meningita criptococică. Pentru prevenirea recăderii în meningita criptococică la pacienţii cu SIDA, după ce pacientului i se administrează o cură terapeutică completă, fluconazolul poate fi administrat nelimitat în doză zilnică de 200 mg. Pentru candidemie, candidoza diseminată şi alte infecţii candidozice invazive, doza uzuală este de 400 mg în prima zi, urmată de 200 mg zilnic. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la 400 mg zilnic. Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic. Pentru candidozele orofaringiene, doza uzuală este de 50 până la 100 mg o dată pe zi timp de 7 -14 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă, dacă este necesar. Pentru candidoza orală atrofică asociată protezelor dentare, doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi timp de 14 zile administrată concomitent cu măsuri de antisepsie ale protezei dentare. Pentru alte infecţii candidozice ale mucoaselor (cu excepţia candidozei genitale - a se vedea mai jos), ex. esofagite, infecţii bronhopulmonare neinvazive, candidurie, candidoze cutaneomucoase etc., doza eficientă uzuală este 50 până la 100 mg zilnic, timp de 14-30 zile. Pentru prevenirea recidivei candidozei orofaringiene la pacienţii cu SIDA, după ce pacientul a primit o cură de tratament completă, fluconazolul poate fi administrat în doză de 150 mg o dată pe săptămână. Pentru tratarea candidozelor vaginale se administrează oral 150 mg fluconazol ca doză unică. Pentru a reduce incidenţa candidozei vaginale recurente, se poate administra o doză de 150 mg o dată pe lună. Durata tratamentului se stabileşte individual, dar va fi în general între 4 şi 12 luni. Unele paciente pot necesita o administrare mai frecventă. În balanita candidozică se administrează oral 150 mg fluconazol ca doză unică. Dozajul recomandat pentru prevenirea candidozelor este 50 până la 400 mg fluconazol o dată pe zi, în funcţie de riscul pacientului de a dezvolta infecţii fungice. Pentru pacienţii cu risc crescut de a dezvolta infecţii sistemice, ex. pacienţi la care se anticipează o neutropenie pronunţată sau prelungită, doza zilnică recomandată este de 400 mg o dată pe zi. Administrarea fluconazolului trebuie începută cu câteva zile înainte de instalarea anticipată a neutropeniei şi continuată încă 7 zile după ce numărul neutrofilelor a crescut peste 1000 celule/ mm3. Pentru infecţiile dermice incluzînd tinea pedis, corporis, cruris şi infecţiile candidozice dozajul recomandat este de 150 mg o dată pe săptămână, sau 50 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este în mod normal 2 până la 4 săptămâni, dar tinea pedis poate necesita tratament până la 6 săptămâni. Pentru tinea versicolor dozajul recomandat este de 50 mg o dată pe zi timp de 2 până la 4 săptămâni. Pentru tinea unguium se recomandă 150 mg oral o dată pe săptămână. Tratamentul se va continua până la înlocuirea unghiei infectate (creşterea unghiei neinfectate). Recreşterea unghiilor de la mâini şi picioare necesită 3-6 luni şi respectiv 6-12 luni. Totuşi rata de creştere poate varia foarte mult în funcţie de persoană şi de vârstă. După tratarea cu succes a unei infecţii cronice foarte vechi, unghiile pot rămâne deformate. Pentru micoze endemice profunde pot fi necesare doze de 200-400 mg zilnic timp de până la 2 ani. Durata tratamentului se stabileşte individual, dar în general este de 11-24 luni în coccidiomicoze, 2-17 luni în paracoccidiomicoze, 1-16 luni în sporotricoze şi 3 -17 luni în histoplasmoze. Copii: Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic, similar infecţiilor la adulţi. Nu se va depăşi doza maximă permisă la adult. Fluconazolul se administrează ca doză unică zilnică. Doza de fluconazol recomandată în candidozele mucoaselor este 3 mg/kg corp zilnic. În prima zi se poate administra o doză de atac de 6 mg/kg corp pentru a obţine mai rapid niveluri serice stabile. Pentru tratamentul candidozelor sistemice şi infecţiilor criptococice, doza recomandată este 6-12 mg/kg corp zilnic, în funcţie de severitatea afecţiunii. Pentru prevenirea infecţiilor fungice la pacienţi imunodeprimaţi, consideraţi cu risc ca o consecinţă a neutropeniei în urma chimioterapiei citostatice sau radioterapiei, doza va fi 3-12 mg/kg corp zilnic, în funcţie de extinderea şi durata neutropeniei induse (a se vedea dozajul la adulţi). La copii cu funcţia renală afectată doza zilnică se va reduce în conformitate cu recomandările de la adulţi, în funcţie de gradul de insuficienţă renală. Copii cu vârsta sub 4 săptămâni: Nou-născuţii excretă fluconazolul mai încet. În primele două săptămâni de viaţă se recomandă aceleaşi doze pe kg corp ca la copiii mai mari, dar administrate la 72 de ore. În timpul săptămânilor 2-4 de viaţă se administrează aceleaşi doze, dar la interval de 48 de ore. Vârstnici: Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se vor adopta recomandările de dozaj normale. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală (clearanceul creatininei < 50 ml/min) schema de dozaj se va ajusta după cum este descris mai jos. Pacienţi cu insuficienţă renală: Fluconazolul se excretă predominant urinar, nemodificat. Nu sunt necesare modificări ale terapiei cu doză unică. La pacienţii cu insuficienţă renală care vor primi doze multiple de fluconazol, se va administra o doză de atac de 50 până la 400 mg. După această doză de atac, dozajul zilnic, în funcţie de indicaţie, va fi după cum urmează (în funcție de clearance-ul creatininei): ClCr peste 50 ml/min – 100% din doza recomandată, ClCr 11-50 ml/min – 50% din doza recomandată, pacienți dializați regulat – o doză după fiecare ședință de dializă.
Administrare: Fluconazolul poate fi administrat fie oral, fie în perfuzie i.v. cu o rată nu mai mare de 10 ml/min, calea de administrare fiind dependentă de starea clinică a pacientului. Nu este necesară modificarea dozei zilnice atunci când se trece de la ruta de administrare i.v. la cea orală, sau invers. Fluconazolul este dizolvat în clorură de sodiu 0,9%, fiecare 200 mg (flaconul de 100 ml) conţinînd 15 mmol Na + şi 15 mmol Cl - . Deoarece fluconazolul este disponibil ca soluţie salină diluată, trebuie luată în considerare rata de administrare a fluidelor la pacienţii care necesită restricţie de sodiu sau fluide .
Contraindicaţii: Fluconazolul nu se va administra pacienţilor cu sensibilitate cunoscută la medicament sau la alţi compuşi azolici înrudiţi.
Avertismente şi precauţii speciale: Fluconazolul s-a asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori fatale, la pacienţi cu afecţiuni grave de fond. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol nu s-a observat nici o relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, sau cu sexul sau vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului în general a fost reversibilă la întreruperea tratamentului. Pacienţii la care vor apărea valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol, vor fi monitorizaţi pentru a observa eventuala apariţie a unei afecţiuni hepatice mai severe. Dacă apar semne clinice sau simptome de boală hepatică, care ar putea fi atribuite fluconazolului, administrarea acestuia va fi întreruptă. Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA sunt mai înclinaţi de a dezvolta reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare rash cutanat atribuibil fluconazolului la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive/sistemice dezvoltă rash cutanat, vor fi urmăriţi cu atenţie şi tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt în cazul apariţiei leziunilor buloase sau eritemului polimorf. Ca şi la alţi azoli, au fost raportate cazuri rare de anafilaxie.
Interacţiune cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune: Anticoagulante: Într-un studiu de interacţiune, fluconazolul a crescut timpul de protrombină după administrarea de warfarină la subiecţi de sex masculin sănătoşi. Deşi modificarea a fost mică (12%), se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii care primesc anticoagulante de tip cumarinic. Sulfoniluree: Fluconazolul, s-a demonstrat, prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatic al sulfonilureelor orale (clorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) administrate concomitent la voluntari sănătoşi. Fluconazolul şi sulfonilureele orale pot fi administrate concomitent la pacienţi diabetici, dar trebuie avută în vedere posibilitatea unor episoade hipoglicemice. Hidroclorotiazidă: Într-un studiu cinetic de interacţiune, administrarea concomitentă de doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntari sănătoşi care primeau fluconazol a determinat o creştere cu 40% a concentraţiei plasmatice de fluconazol. Acest efect nu necesită o modificare a regimului de dozaj al fluconazolului la pacienţii care primesc concomitent diuretice, dar trebuie avut în vedere de către medic. Fenitoină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi fenitoină poate determina creşteri clinic semnificative ale nivelurilor de fenitoină. Dacă este necesară administrarea concomitentă a celor două medicamente, trebuie monitorizat nivelul plasmatic al fenitoinei şi ajustată doza de fenitoină pentru a menţine nivelul terapeutic. Contraceptive orale: S-au efectuat două studii cinetice în care s-a administrat un contraceptiv combinat oral concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra nivelurilor hormonale în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi AUC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40% şi respectiv 24%. În concluzie, este improbabil ca administrări repetate de fluconazol în aceste doze să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale. Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a avut ca rezultat o scădere cu 25% a AUC a fluconazolului şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire a fluconazolului. La pacienţii care primesc concomitent rifampicină trebuie luată în considerare o creştere a dozei de fluconazol. Ciclosporină: Un studiu cinetic la pacienţi cu transplant renal a descoperit că fluconazolul în doze de 200 mg zilnic creşte uşor concentraţiile de ciclosporină. Totuşi, într-un alt studiu cu doze multiple de 100 mg pe zi, fluconazolul nu a afectat nivelurile de ciclosporină la pacienţi cu transplant de măduvă hematogenă. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de ciclosporină la pacienţii care primesc fluconazol. Teofilină: Într-un studiu de interacţiune controlat cu placebo, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a ratei medii a clearanceului plasmatic al teofilinei. Pacienţii care primesc doze înalte de teofilină, sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie observaţi pentru a depista aceste semne în timp ce primesc fluconazol şi terapia trebuie modificată corespunzător dacă semnele de toxicitate apar. Terfenadină: Datorită apariţiei unor aritmii grave la pacienţi care erau în tratament cu alţi agenţi antifungici şi concomitent primeau terfenadină, s-au făcut studii de interacţiune care au dovedit că nu se produce o interacţiune medicamentoasă clinic semnificativă. Cu toate că aceste evenimente nu au fost observate la pacienţii în tratament cu fluconazol, administrarea concomitentă de fluconazol şi terfenadină va fi monitorizată atent. Zidovudină: În două studii cinetice efectuate au apărut niveluri crescute de zidovudină, cel mai probabil datorate scăderii conversiei zidovudinei în metabolitul său principal. Un studiu a determinat nivelurile de zidovudină la pacienţi cu SIDA sau ARC înainte şi după administrarea de fluconazol 200 mg pe zi timp de 15 zile. A apărut o creştere semnificativă a AUC a zidovudinei (20%). Al doilea studiu randomizat efectuat în două etape cu tratament încrucişat a examinat nivelurile de zidovudină la pacienţi infectaţi cu HIV. În două etape, la distanţă de 21 de zile, pacienţii au primit 200 mg zidovudină la 8 ore, cu sau fără fluconazol 400 mg pe zi timp de 7 zile. AUC a zidovudinei a crescut semnificativ (74%) în timpul administrării concomitente cu fluconazol. Deci pacienţii care primesc această combinaţie vor fi monitorizaţi, pentru a observa apariţia eventualelor reacţii adverse date de zidovudină. Studii de interacţiune au arătat că absorbţia de fluconazol nu este afectată clinic semnificativ în cazul administrării concomitente a fluconazolului cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă. Dorim să avizăm medicii că nu s-au efectuat studii de interacţiune cu alte medicamente, dar aceste interacţiuni pot apărea.
Sarcină şi alăptare: Sarcină: Fluconazolul a fost puţin folosit la om în timpul sarcinii. Reacţii adverse fetale s-au observat la animale, doar la doze mari de fluconazol, acestea fiind asociate şi cu toxicitate maternă. Aceste reacţii nu au fost relevante pentru fluconazol folosit în doze terapeutice. Totuşi folosirea fluconazolului în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe, sau care pun în pericol viaţa şi în care fluconazolul poate fi folosit dacă beneficiul anticipat este mai mare decât riscul posibil asupra fătului. Alăptare: Fluconazolul apare în laptele uman în concentraţii similare cu cele plasmatice şi de aceea nu se recomandă femeilor care alăptează.
Efecte asupra abilităţii de conducere auto sau folosirii maşinilor: Nu s-a observat ca fluconazolul să modifice capacitatea de conducere auto sau folosire a maşinilor.
Efecte secundare: Fluconazolul este în general bine tolerat. Cele mai comune efecte secundare asociate cu fluconazolul sunt legate de tractul gastrointestinal. Acestea includ greaţă, dureri abdominale, diaree şi flatulenţă. După acestea, cel mai comun efect secundar observat a fost rash-ul. S-a mai asociat cu administrarea de fluconazol şi cefalee. În timpul tratamentului cu fluconazol sau alţi agenţi asemănători, la unii pacienţi, mai ales la cei cu afecţiuni grave cum ar fi SIDA şi cancerul, au fost observate modificări ale testelor funcţionale renale, hematologice şi hepatice (a se vedea "Avertismente şi precauţii speciale"), dar semnificaţia clinică şi relaţia cu tratamentul este nesigură. Au mai apărut reacţii cutanate exfoliative (a se vedea "Avertismente şi precauţii speciale"), contracturi musculare, leucopenie, trombocitopenie şi alopecie, dar în condiţii în care nu s-a putut stabili o relaţie cauzală. Dacă apare rash cutanat la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială şi este considerat datorită fluconazolului, terapia cu acest agent va fi oprită. Pacienţii cu infecţii fungice invazive/sistemice, care dezvoltă rash-uri, necesită o atentă monitorizare şi fluconazolul va fi întrerupt în cazul apariţiei leziunilor buloase sau eritemului polimorf. Ca şi la alţi agenţi azolici, s-au raportat rare cazuri de anafilaxie.
Supradozare: S-a raportat un caz de supradozare cu fluconazol. Un pacient în vârstă de 42 de ani infectat cu virusul imunodeficienţei umane a prezentat halucinaţii şi comportament paranoid în urma ingestiei a 8200 mg fluconazol. Pacientul a fost internat în spital şi starea sa s-a normalizat în 48 de ore. În caz de supradozare poate fi necesar tratamentul simptomatic (măsuri de susţinere şi lavaj gastric, după necesitate). Fluconazolul este larg excretat în urină; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade nivelul plasmatic cu aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacodinamice: Fluconazolul face parte dintr-o nouă clasă de agenţi antifungici triazolici, fiind un puternic şi specific inhibitor al sintezei nucleului sterol al fungilor. Administrat atât oral cât şi i.v., fluconazolul a fost activ într-o mare varietate de infecţii fungice la animale. S-a demonstrat acţiunea sa împotriva infecţiilor micotice oportuniste cum ar fi infecţii cu specii de Candida, inclusiv candidoza sistemică şi candidoza la animale imunodeprimate; infecţii cu Cryptococcus neoformans, inclusiv infecţiile intracraniene; infecţii cu specii de Microsporum; infecţii cu specii de Trichophyton. Fluconazolul s-a dovedit de asemenea activ în micozele endemice, studiate pe animale, incluzînd infecţiile cu Blastomyces dermatitides, cu Coccidioides immitis, inclusiv intracraniene şi cu Histoplasma capsulatum la animale normale sau imunodeprimate. Fluconazolul este foarte specific pentru enzimele fungice dependente de citocromul P-450. Doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile s-a demonstrat a nu afecta concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi, sau concentraţiile steroizilor la femeile în perioada fertilă. Fluconazolul în doze de 200-400 mg pe zi nu are nici un efect clinic semnificativ asupra nivelurilor de steroizi endogeni, sau asupra răspunsului ACTH - stimulat la bărbaţi sănătoşi, voluntari. Studii privind interacţiunea cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu îi afectează acesteia metabolismul.
Proprietăţi farmacocinetice: Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în administrarea orală şi i.v.. După administrarea orală fluconazolul este bine absorbit şi nivelurile plasmatice (şi biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din nivelurile obţinute prin administrare i.v.. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice de vârf, în condiţii de administrare á jeun, apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare, avînd un timp de înjumătăţire plasmatic de aproximativ 30 de ore. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. În 90% din cazuri nivelurile plasmatice stabile de fluconazol sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice. Administrarea unei doze de atac în prima zi, dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unui nivel plasmatic stabil din ziua a 2-a în 90% din cazuri. Volumul de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%). Fluconazolul are o penetrabilitate bună în toate fluidele organismului studiate. Nivelurile de fluconazol în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice nivelul fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din nivelul plasmatic. În stratul cornos, derm-epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii înalte de fluconazol, superioare concentraţiilor serice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost 73 mcg/g şi la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 mcg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost 23,4 mcg/g şi la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 mcg/g. Concentraţia de fluconazol în unghii după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână a fost 4,05 mcg/g în unghiile sănătoase şi 1,8 mcg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului. Calea principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată apărînd ca medicament nemodificat în urină. Clearanceul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi de existenţă a metaboliţilor circulanţi. Timpul de înjumătăţire plasmatic lung reprezintă baza pentru administrarea unei doze unice în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi în celelalte indicaţii. S-a efectuat un studiu care a comparat concentraţia în salivă şi cea plasmatică a unei doze unice de 100 mg fluconazol administrată sub formă de suspensie orală prin clătire şi reţinere în cavitatea bucală timp de 2 minute şi apoi înghiţire, sau sub formă de capsule. Maximum concentraţiei de fluconazol în salivă după administrarea suspensiei s-a observat la 5 minute de la ingestie şi a fost de 182 de ori mai mare decât concentraţia maximă în salivă după administrarea capsulelor, care a apărut la 4 ore de la ingestie. După aproximativ 4 ore, concentraţiile de fluconazol în salivă au fost similare. AUC a fluconazolului în salivă a fost semnificativ mai mare după administrarea suspensiei decât după administrarea capsulelor. Nu a apărut nici o diferenţă semnificativă în rata de eliminare din salivă sau parametrii farmacocinetici plasmatici pentru cele două forme farmaceutice.
Date preclinice: Carcinogeneza: Fluconazolul s-a dovedit a nu avea potenţial carcinogen la şoareci şi şobolani trataţi oral timp de 24 de luni cu doze de 2,5, 5, sau 10 mg/kg corp /zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la oameni). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg corp /zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular. Mutageneza: Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele mutagene cu 4 tulpini de S. typhimurium şi în sistemul limfomului la şoarece L 5178Y. Studii de citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şobolan, în urma administrării orale de fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol la 1000 g/ml) nu au prezentat nici o dovadă de mutaţii genetice. Afectarea fertilităţii: Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan trataţi oral cu doze zilnice de 5, 10, sau 20 mg/kg corp , sau parenteral cu doze de 5, 25, sau 75 mg/kg corp , dar iniţierea parturiţiei a fost uşor întârziată la 20 mg/kg corp per os. Într-un studiu perinatal pe şobolani, cu administrare i.v. a 5, 20 şi 40 mg/kg corp , s-a observat distocie şi prelungirea parturiţiei în câteva cazuri la doze de 20 mg/kg corp (aproximativ de 5-15 ori doza recomandată la oameni) şi 40 mg/kg corp , dar nu şi la doza de 5 mg/kg corp . Tulburările de parturiţie s-au manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o uşoară scădere a speranţei de viaţă la naştere la aceste doze. Efectele asupra parturiţiei la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea specie-specifică de scădere a estrogenilor pe care o are fluconazolul în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu s-au manifestat la femeile tratate cu fluconazol. (a se vedea "Proprietăţi farmacodinamice").
Particularităţi farmaceutice: Lista Excipienţilor: Capsule. Fluconazol capsule conţine ca excipienţi lactoză, amidon de porumb, dioxid de silicon coloidal, stearat de magneziu şi sulfat lauril de sodiu. Soluţie i.v.. Fluconazol soluţie i.v. este o soluţie apoasă sterilă alcătuită izo-osmotic cu clorură de sodiu. Pubere pentru suspensie orală. Fluconazol pulbere pentru suspensie orală conţine sucroză (2,88 g pe doza de 50 mg la concentraţia de 50 mg/5 ml, sau 2,73 g pe doza de 200 mg la concentraţia de 200 mg/5 ml), siliciu coloidal, dioxid de titan, gumă xantan, citrat de sodiu, acid citric, benzoat de sodiu şi aromă naturală de portocale.
Incompatibilităţi: Fluconazol soluţie i.v. este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile: Dextroză 20%; Soluţie Ringer; Soluţie Hartman; Clorură de potasiu în dextroză; Bicarbonat de sodiu 4,2%; Aminofuzin; Ser fiziologic. Fluconazolul poate fi perfuzat printr-o cale de abord venoasă preexistentă cu una din soluţiile perfuzabile mai sus menţionate. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi specifce, nu se recomandă combinarea în perfuzie cu alte medicamente.
Condiţii de păstrare: Se păstrează la temperaturi sub 30 grade Celsius. Termen de valabilitate: Capsule şi soluţie i.v.: 5 ani. Pulbere pentru suspensie orală: 2 ani pentru pulberea uscată şi 14 zile pentru suspensia reconstituită.
Natura şi conţinutul ambalajului: Capsule. Folii transparente sau opace din PVC cu partea posterioară acoperită cu aluminiu, sau flacoane din polietilenă cu densitate înaltă cu capac cu mecanism de blocare pentru a nu fi deschis de copii, sau cu filet continuu. Soluţie i.v.. Flacoane Tip I transparente din sticlă (50 sau 100 ml) închise cu dopuri de cauciuc şi capace de aluminiu. Pulbere pentru suspensie orală. Flacoane din polietilenă cu densitate înaltă (60 ml) cu capac din polietilenă cu densitate mică, cu mecanism de blocare pentru a nu fi deschis de copii sau capac din aluminiu cu filet continuu cu faţa interioară îmbrăcată în vinil.
Instrucţiuni de folosire/manevrare: Capsulele se vor înghiţi întregi. Reconstituirea pulberii pentru suspensie orală: se bate uşor sticla pentru a se desprinde pulberea de pe pereţi. Se adaugă 24 ml apă. Se agită bine. Se agită înainte de fiecare administrare.
AUC= Aria under curve= suprafaţa de sub curba descrisă de concentraţie în funcţie de timp.