Hepatita cronic? viral? reprezint? una dintre cele mai importante probleme de s?n?tate public? ale momentului, help datorit? poten?ialului mare de cronicizare, evolu?ie c?tre ciroz? hepatic? ?i cancer hepatocelular.

Infecția cu virusul hepatitic C are o probabilitate de 75-80% de cronicizare, iar dintre pacienții cu hepatită cronică virală 10-20% evoluează către ciroză și 1-5% dezvoltă cancer hepatic. Virusul hepatitic C (VHC) este responsabil de circa 60-70% dintre hepatitele cronice și de 30% dintre cirozele și cancerele hepatice (transformarea malignă apare doar ca o complicație a cirozei, spre deosebire de virusul hepatitic B care este direct oncogen). Hepatita virală C are o evoluție insidioasă și ondulantă, existând o alternanță între faze cu replicare virală înaltă și faze cu replicare virală joasă sau chiar absentă. Dacă pentru virusul hepatitic B există un vaccin care previne infecția, pentru VHC acest lucru nu este posibil deoarece infecția virală se caracterizează printr-o populație de tulpini heterogene, apărute prin mutații la capătul 5’ al genomului (unde există o regiune hipervariabilă). Apariția anticorpilor (seroconversia) are loc tardiv în infecția cu VHC, fiind permisă astfel dezvoltarea de tulpini virale mutante non-neutralizabile, care în timp devin populația dominantă.

Diagnosticul hepatitei virale C se pune pe baza prezenței anticorpilor serici (anti-VHC), sau prin determinarea ARN-VHC (acest marker serologic apare rapid după contactul infectant și precede cu săptămâni-luni seroconversia = apariția anticorpilor anti-VHC). Deoarece replicarea virală poate suferi variații mari, un rezultat negativ (sub nivelul de detecție) la dozarea ARN-HCV nu exclude prezența infecției cronice; vindecarea poate fi afirmată doar după 3 rezultate negative efectuate la interval de 1 an.

Determinarea ARN-VHC este necesară și în stabilirea indicației de tratament cu interferon și monitorizarea răspunsului terapeutic. Obiectivul terapiei este obținerea răspunsului virusologic susținut, reprezentat de un titru nedetectabil al ARN-VHC la 6-12 luni de la finalizarea tratamentului (răspunsul virusologic precoce, definit ca valori necuantificabile ale ARN-VHC sau scăderea cu 99% sau 2 log10 a viremiei inițiale, este un indicator pentru răspunsul favorabil la terapie).

După inițierea tratamentului, viremia are o cinetică în 2 faze: într-o primă etapă scade prin blocarea producerii și eliberării de ARN-VHC ca efect al interferonului și în a doua etapă scade prin acțiunea clearance-ului imun hepatocitar.

Criterii de eligibilitate pentru includerea în Programul de tratament al hepatitei virale C

În România, tratamentul cu interferon și antivirale pentru hepatitele cronice virale se alocă printr-un program național. Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratament sunt:

• biochimice: ALT normale sau crescute
• virusologice: Ac VHC pozitivi, ARN VHC detectabil
• histologice: dovadă morfologică de hepatită cronică cu scor Metavir: A ≥ 2; F ≥ 2 sau Ishak: ANI ≥ 6; F ≥ 3
• vârstă: ≤ 65 ani

Schema de tratament

În funcție de secvențialitatea nucleotidelor din genomul viral, VHC prezintă 6 genotipuri (după clasificarea Simmonds) și mai multe subtipuri. În România predomină subtipul 1b – care este dificil de tratat (comparativ cu subtipurile 2 sau 3, care definesc superresponderii și care sunt ușor de tratat).

Schemele terapeutice actuale sunt:

• Peg-Interferon alfa 2b 1,5 µg/kg/săptămană (PegIntron, Schering Plaugh) + Ribavirină 800mg/zi la greutate corporală <65Kg, 1000mg/zi la greutate corporală între 65-85kg,1200mg/zi la greutate > 85Kg
• Peg-Interferon alfa 2a 180 µg/săptămană (Pegasys, Roche) + Ribavirină 1000mg/zi la greutate corporală pană la 75Kg şi 1200mg/zi peste 75kg

Monoterapia cu interferon este eficace în 10-20% din cazuri. Terapia combinată cu interferon 4-5 milioane UI de 3 ori/săptămână ți ribavirină 1000-1200 mg/zi are o rată de succes de 55%. Eficacitatea terapiei depinde și de genotipul viral și de gradul afectării hepatice: în genotipurile 2 și 3 rata de succes este de 70% pentru infecția cronică și de 50% pentru ciroză, iar în genotipul 1b (dominant în UE și România) rata de succes este de 45% pentru infecția cronică și de 10% pentru ciroză.

Evaluarea tratamentului

Tratamentul cu interferon şi ribovirină se apreciază prin răspunsul virusologic:

• răspunsul virusologic susținut (RVS) – absența ARN-VHC în ser la 6 luni de la terminarea tratamentului (printr-o metodă cu sensibilitate de cel puțin 50 UI/ml)
• răspuns virusologic rapid (RVR) – absenţa ARN-VHC în ser sau scăderea ARN-VHC sub 600UI/mL la 4 săptămani de tratament
• răspuns virusologic precoce (RVP) – absenţa ARN-VHC în ser sau reducerea cu minim 2 log10UI/ml a ARN VHC la 12 săptămani de tratament
• răspuns virusologic la 24 săptămâni de tratament, la finalul tratamentului
• lipsa de răspuns la tratament – persistența viremiei în cursul tratamentului și la încheierea acestuia
• recădere – scăderea ARN-VHC sub nivelul detectabil la finalul tratamentului, dar cu reapariția sa în ser în următoarele 24 săptămâni post-tratament (recăderea este considerată tardivă dacă viremia reapare la mai mult de 24 săptămâni după încheierea tratamentului)
• reinfecție – reapariția în ser a ARN-VHC la un pacient la care s-a obținut RVS, dar la care infecția se dovedește a fi cu un alt genotip/subtip
• întreruperea efectului (reactivare, breathrough) – negativarea ARN-VHC pe durata tratamentului dar cu pozitivarea sa ulterioră, până la finalizarea terapiei

Recăderile pot apărea ca o consecință a replicării VHC în rezervoare extrahepatice (limfocite B și T, monocite, celule dendritice). RVS este mai greu de obținut la pacienții cu viremii ridicate, la afro-americani, la obezi și la cei cu boli metabolice (ex. diabet zaharat).

Algoritm de tratament și de predicție al răspunsului la tratament

La 12 săptămâni de la inițierea tratamentului se face determinarea ARN-VHC: dacă a rămas pozitiv dar a scăzut cu mai puțin de 2 log10 (ex. de la o viremie de 2 milioane copii/ml la 20.000 copii/ml), se consideră că pacientul este non-responder și se întrerupe tratamentul (probabilitatea acestora de a obține RVS la continuarea tratamentului fiind sub 15%); dacă se constată răspuns virusologic precoce, se continuă terapia pânp la 24 săptămâni, când se reanalizează viremia: dacă rămâne la valori detectabile, se întrerupe tratamentului, iar dacă devine nedetectabilă se continuă tratamentul până la 48-72 săptămâni.

Există o serie de elemente clinice și paraclinice care au valoare prognostică pentru reușita terapiei:

• prognostic bun: genotipul viral 2 sau 3, viremia scăzută, instituirea precoce a tratamentului, vârsta tânără, fibroză minimă/absentă
• prognostic prost: genotipul 1, prezența comorbidităților (alcoolism, stetoză hepatică), imunodeficiențe, toleranță scăzută a terapiei (anemie, leucopenie, trombocitopenie, depresie), obezitatea.

Opțiuni de tratament în hepatita cronică virală C

Schemele terapeutice actuale pentru hepatita virală C cuprind interferon și ribavirină. Interferonul are efect antiviral, imunomodulator și antiproliferativ, iar ribavirina, un analog nucleozidic, are efect mutagenic viral.

Spre deosebire de hepatita virală B, pentru care există un arsenal terapeutic mai bogat (interferon, lamivudina, adefovir, entecavir), în infecția cronică cu VHC resursele terapeutice sunt limitate. În acest sens, cercetătorii au propus molecule noi care țintesc mai multe mecanisme de acțiune, au un profil farmacocinetic superior și sunt mai bine tolerate:

• Noi tipuri de interfeon: α-interferon cuplat cu albumină umană (Albuferon) – are un timp de semiviață de 141 ore și este eficient și la non-responderii la interferon pegylat, Maxigen, Consensus IFN (Infergen), Multiferon (Viragen), Medusa IFN, IFN gamma, IFN omega și IFN lambda
• analogi de ribavirină - Viramidina (prodrog al ribavirinei, este lipsită de efecte adverse hematologice), Taribavirina
• Inhibitorii IMPDH (inozin-monofosfat dehidrogenaza): mycofenolat mofetil (CellCept), metimepodib (VX-497)
• Levovirin (L-enantiomer al ribavirinei) – nu prezintă efecte adverse hematologice
• Inhibitorii de proteaze – R7128, telaprevir, boceprevir, ciluprevir, BILN-2061
• Imunomodulatori – thymozina α (Thymalphasin), IL-10, CpGoligonucleotide, isatoribina
• Inhibitori ai atașării, penetrării și fuziunii  – globuline policlonale (CivacirR),
• Inhibitori ai translației ARN-VHC (oligonucleotide antisens)
• Inhibitorii post-translaţiei VHC (VX-950, telaprevir, SCH 5030334)
• Inhibitori ai replicării VHC (valopicitabina, inhibitorii ciclofilinei B)
• Inhibitori ai ansamblării și eliberării (celgosivir)

Particularități ale tratamentului hepatitei cronice virale

• statinele interferă cu sinteza hepatică a colesterolului și pot controla replicarea VHC (cel mai puternic efect îl are fluvastatina)
• ribavirina este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală cu ClCr sub 50 ml/min
• la pacienții nonresponderi la terapii anterioare (nu la cei naivi), se poate asocia amantadină în schema IFN+ribavirină
• la pacienții care dezvoltă citopenii pot fi necesari factori de creștere hematopoetici (epoetină sau filgrastim, G-CSF)
• sideremia – supraîncărcarea cu fier reduce rata de succes a terapiei cu interferon. Creșterea sideremiei apare cel mai adesea ca urmare a hemolizei asociate tratamentului cu ribavirină. Tratamentul chelator sau flebotomia nu sunt însă recomandate decât la niveluri foarte mari (peste 1000 µg/dl); în plus, trebuie avut în vedere că flebotomia depleționează organismul și de alte elemente celulare și componente plasmatice. O alternativă este tratamentul cu epoetină, care stimulează măduva să producă hematii (care sunt scăzute datorită distrugerii prin hemoliză) și să utilizeze rezervele de fier.

Update: Tripla terapie în tratamentul hepatitei virale C