Desferal (desferoxamin?) - prospect
Compoziţie: Substanţă activă: acid N-5-(3-(5-aminopentil)- hidroxicarbamoil-propionamido)-pentil-3-(5-N-hidroxiacetamido-pentil-carbamoil)-acid propionohidroxamic monometan sulfonat (=metan sulfonat desferioxamină).
Formă de prezentare: Cutie cu 10 flacoane conţinînd 500 mg substanţă activă uscată pentru injecţie.
Acţiune terapeutică: Agent chelator.
Farmacodinamică: Desferal-ul este un agent chelator care formează complexe predominant cu ionul feric şi cel de aluminiu, constantele de formare a complexelor sunt 1031 şi respectiv 1025. Afinitatea Desferal-ului pentru ionii bivalenţi ca Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ este scăzută substanţial (constantele de formare a complexelor sunt 1014 sau mai scăzute). Chelarea se produce în raport de 1:1 molar, astfel încât 1 g de Desferal poate, teoretic, să lege 85 mg ion feric sau 41 mg Al3+. Datorită proprietăţilor sale chelatoare, Desferal-ul este capabil să preia fierul fie liber, fie legat în feritină sau hemosiderină, formând astfel ferioxamină complexă. Desferalul poate astfel să mobilizeze şi să elimine aluminiul legat tisular, formând un complex aluminoxaminic. Deoarece ambele complexe - ferioxamina şi aluminoxamina - sunt complet excretate, Desferal favorizează excreţia fierului şi aluminiului în urină şi fecale, reducând astfel depozitarea patologică a fierului şi aluminiului în organe, dar nu mobilizează fierul din hemoglobină şi transferină sau din alte substanţe care conţin hem.
Farmacocinetică: Desferioxamina (DFO) este rapid absorbită după administrare i.m. sau subcutanată. Concentraţia plasmatică maximă, determinată pe voluntari sănătoşi la 30 min după injectarea i.m. a 10 mg/kg corp DFO, a fost de 15,5 micromol/litru (8,7 mcg/ml). La o oră după injectare, concentraţia maximă de ferioxamină (FO) a fost de 3,7 micromoli/litru (2,3 mcg/ml). In vitro, mai puţin de 10% DFO este legată de proteinele plasmatice. Atât DFO cât şi FO au o eliminare bifazică, la voluntarii sănătoşi. Pentru DFO, timpul de înjumătăţire este de o oră, iar pentru FO de 2,4 ore, în prima fază (rapidă). În faza a doua (lentă) timpul de înjumătăţire este de 6 ore pentru ambele. La doza injectată, 22% apare în urină la 6 ore după înjectare în cazul DFO şi 1% în cazul FO. La pacienţii cu hemocromatoză au fost determinate niveluri plasmatice maxime de 7 micromoli/litru (3,9 mcg/ml) pentru DFO şi de 15,7 moli/litru (9,6 g/ml) pentru FO, la o oră după injectarea i.m. a 10 mg/kg corp DFO. Aceşti pacienţi au o rată de eliminare a DFO şi FO cu timp de înjumătăţire de 5,6 şi respectiv 4,6 ore. La 6 ore după injectare 17% din doză a fost excretată în urină ca DFO şi 12% ca FO. În cazul pacienţilor dializaţi pentru insuficienţă renală care au primit 40 mg/kg corp DFO i.v. în interval de o oră, concentraţia plasmatică a fost de 152 micromoli/litru (85 mcg/ml) atunci când administrarea perfuziei s-a efectuat între şedinţele de dializă. Concentraţia plasmatică de DFO a fost cu 13-27% mai mică, atunci când perfuzia a fost administrată în timpul dializei. Concentraţiile FO au fost în toate cazurile de aproximativ 7 micromoli/litru (4,3 mcg/ml), în timp ce pentru aluminoxamină a fost de 2-3 micromoli/litru (1,2-1,8 mcg/ml). După întreruperea perfuziei, concentraţia plasmatică a DFO a descrescut rapid, cu timp de înjumătăţire de 20 minute. O mică parte din doză a fost eliminată cu un timp de înjumătăţire mai lung (de 14 ore). Concentraţia plasmatică de aluminoxamină a continuat să crească până la 48 ore după perfuzie, atingând valori aproximative de 7 moli/litru (4 g/ml). După dializă, concentraţia plasmatică de aluminoxamină a scăzut la 2,2 micromoli/litru (1,3 mcg/ml). DFO este absorbită dacă se administrează în lichidul de dializă în perioada dializei peritoneale.
Indicaţii terapeutice: Tratamentul supraîncărcării cronice cu fier din: hemosideroză posttransfuzională, în special în talasemia majoră, anemia sideroblastică, anemia hemolitică autoimună şi alte anemii cronice; hemocromatoză idiopatică la pacienţii la care diverse afecţiuni concomitente (de ex. anemie severă, hipoproteinemie) precedă flebotomia; supraîncărcare cu fier asociată cu porfirie cutanată tarda. Tratamentul intoxicaţiei acute cu fier. Tratamentul supraîncărcării cronice cu aluminiu la pacienţi cu insuficienţă renală terminală (sub dializă de menţinere) cu: boli osoase legate de intoxicaţia cu aluminiu şi/sau encefalopatie de dializă şi/sau anemie legată de intoxicaţia cu aluminiu. Indicaţii diagnostice: Pentru diagnosticul supraîncărcării cu fier sau aluminiu. Testul cu Desferal se bazează pe principiul că, în cazul subiecţilor normali, DFO este incapabilă să crească excreţia de fier sau aluminiu peste o anumită limită. Testul cu Desferal la pacienţii cu funcţie renală normală: Se vor injecta i.m. 500 mg Desferal şi se va colecta apoi urina pentru 6 ore şi se va determina conţinutul acesteia în fier. O excreţie de 1-1,5 mg (18-27 micromoli) pe perioada acestor 6 ore este sugestivă pentru o supraîncărcare cu fier, valori mai mari de 1,5 mg (27 micromoli) sunt în mod cert patologice. Testul este valabil doar în cazul funcţiei renale normale. Testul cu Desferal la pacienţii cu insuficienţă renală terminală. La pacienţii cu insuficienţă renală terminală, valorile serice ale fierului şi aluminiului trebuie determinate înainte şi după administrarea Desferalului (pentru diagnostiul supraîncărcării cu fier 500 mg i.m. sau i.v. şi pentru diagnosticul supraîncărcării cu aluminiu 1 g i.v.). O continuă creştere a fierului şi/sau aluminiului seric în următoarele ore este sugestivă pentru o supraîncărcare cu metale.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, cu excepţia cazurilor în care desensibilizarea se dovedeşte a fi posibilă.
Precauţii: La pacienţii cu supraîncărcare cu fier s-a observat că tratamentul cu Desferal poate favoriza apariţia de infecţii (inclusiv septicemie), în special cu Yersinia enterocolitica şi Yersinia pseudotuberculosis. Dacă pacienţii sub tratament cu Desferal acuză febră însoţită de enterite/enterocolite acute, durere abdominală difuză sau faringite, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului, efectuarea de teste bacteriologice şi antibioterapie ţintită imediată. După rezolvarea infecţiei, tratamentul cu Desferal poate fi reluat. În cazul pacienţilor sub hemodializă care primesc Desferal s-a observat rareori apariţia de infecţii fungice severe. Totuşi, nu s-a stabilit o relaţie cauzală între medicament şi apariţia infecţiilor fungice. În cazul tratamentelor îndelungate cu Desferal, mai ales când dozele utilizate au fost mai mari decât cele recomandate şi/sau în cazul în care dozele nu au fost adaptate nivelelor scăzute de feritină şi aluminiu seric, s-au observat tulburări ale vederii şi auzului. Trebuie de aceea efectuate examene oftalmologice şi ORL înaintea începerii tratamentului cu Desferal, precum şi la intervale de aproximativ 3 luni, pe durata tratamentului. Dacă apar tulburările de vedere şi auz, tratamentul cu Desferal trebuie întrerupt, pentru a putea evalua gradul de reversibilitate al acestor tulburări. Dacă ulterior se reia tratamentul cu doze mai mici de Desferal, acesta trebuie efectuat sub un control riguros oftalmologic şi ORL, stabilindu-se raportul beneficiu/risc. Este necesară o atenţie sporită la pacienţii cu insuficienţă renală severă deoarece aproximativ jumătate din complexul cu metale este excretată pe cale renală. Complexele de fier şi aluminiu sunt dializabile. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală eliminarea lor poate fi crescută prin dializă. La pacienţii cu encefalopatie determinată de încărcarea cu aluminiu, Desferal-ul poate să exacerbeze disfuncţia neurologică (crize comiţiale) probabil datorită unei creşteri bruşte a aluminiului circulant. Se pare că tratamentul preventiv cu clonazepam conferă protecţie împotriva acestor tulburări neurologice. Tratamentul cu Desferal i.v. trebuie administrat numai în perfuzie lentă, căci injectarea i.v. rapidă poate duce la colaps. Notă: Excreţia complexelor cu fier poate determina colorarea urinei în roşu-brun. A nu se lăsa la îndemâna copiilor
Sarcină şi alăptare: Deoarece DFO s-a dovedit a avea efecte teratogene asupra animalelor, tratamentul nu se va efectua pe perioada sarcinii - în primele 3 luni - doar dacă este absolut necesar. Nu se ştie dacă substanţa activă a medicamentului trece în laptele matern. În orice caz, beneficiul pentru mamă trebuie să fie semnificativ mai mare decât riscul pentru făt.
Reacţii adverse: Rareori s-au observat următoarele efecte nedorite: reacţii alergice ale pielii, reacţii anafilactice, iritaţie locală la locul administrării, mai ales dacă medicamentul a fost perfuzat subcutanat sau administrat în concentraţie şi/sau doze mai mari decât cele recomandate, tulburări ale vederii şi auzului (vezi “Precauţii”), opacifieri ale cristalinului, tulburări gastrointestinale, tulburări ale funcţiei renale şi hepatice; trombocitopenie; tulburări cardiovasculare (hipertensiune, aritmii cardiace), tulburări neurologice (convulsii, confuzie mintală), crampe ale gambelor. Unele din manifestările de mai sus pot fi semne sau simptome ale supraîncărcării cu fier sau aluminiu.
Interacţiuni: Asocierea Desferal-ului cu proclorperazina, un derivat fenotiazinic, poate duce la tulburări temporare ale stării de conştienţă. În cazul bolnavilor cu acumulări de fier în organe, asocierea Desferal-ului cu tratamentul oral cu vitamina C (100-150 mg/zi) poate intensifica excreţia complexelor cu fier. Doze mai mari de vitamina C nu produc creşteri suplimentare ale excreţiei de complexe cu fier. Vitamina C nu poate fi administrată decât după cel puţin 1-2 săptămâni de la începerea tratamentului cu Desferal. La pacienţii cu boli cronice severe prin stocare de fier, sub tratamentul cu Desferal şi doze mari de vitamina C (mai mult de 500 mg/zi) s-au înregistrat tulburări ale funcţiei cardiace, care s-au dovedit a fi reversibile odată cu întreruperea tratamentului cu vitamina C. Se recomandă aşadar monitorizarea funcţiei cardiace pe perioada acestui tratament combinat.
Incompatibilităţi terapeutice: Soluţie injectabilă de heparină. Nu se va utiliza ca solvent pentru substanţa uscată serul fiziologic, dar acesta se poate utiliza pentru a doua şi următoarele diluţii, după o primă dizolvare cu apă distilată.
Dozare: Tratamentul în supraîncărcarea cronică cu fier: Principalul scop al terapiei chelatoare în supraîncărcarea cu fier la pacienţii tineri este de a se realiza un echilibru al fierului şi de a preveni hemosiderozele, în timp ce la vârstnici este de dorit o balanţă a fierului negativă pentru a se realiza o reducere lentă a depozitelor de fier şi pentru a preveni efectele toxice ale fierului. Schema de administrare pentru copii şi adulţi va fi adaptată individual în funcţie de severitatea afecţiunii. Pentru a evidenţia răspunsul la terapia chelatoare, se va monitoriza excreţia urinară de fier pe 24 ore, stabilindu-se totodată răspunsul la doze crescătoare de Desferal, pornindu-se cu o doză zilnică iniţială de 0,5 g şi crescând doza până se atinge o excreţie de fier în platou. Odată stabilită doza optimă terapeutică, se va determina excreţia urinară a fierului la intervale de câteva săptămâni. Pentru determinarea depozitelor totale ale pacientului, cea mai bună metodă este înregistrarea cantităţii de fier primite prin transfuzie, alături de determinarea feritinei serice. Pe baza cantităţii de fier excretate prin urină se poate calcula balanţa individuală a fierului: se consideră o balanţă ferică negativă atunci când cantitatea totală de fier excretată în urină şi încă un plus de 50% (care corespunde în mare excreţiei de fier prin scaun) depăşeşte cantitatea totală de fier primită prin transfuzie. Terapia chelatoare este considerată satisfăcătoare când nivelul feritinei serice este apropiat de valorile normale (300 mcg/ml). Doza exactă şi modul de administrare trebuie să fie strict individualizate, iar doza ajustată în timpul terapiei. Se va utiliza cea mai scăzută doză eficientă care să determine o balanţă negativă a fierului. La majoritatea pacienţilor doza zilnică este de 20-40 mg/kg corp. Doze mai mari pot fi administrate numai dacă beneficiul pentru pacient contrabalansează riscul efectelor nedorite asociate cu doze înalte repetate zilnic. Perfuziile i.v. sunt de obicei mai eficiente decât perfuziile subcutanate, dar administrarea subcutanată lentă prin intermediu unei pompe uşoare de perfuzie pe o perioadă de 8-12 ore este considerată a fi eficientă şi convenabilă pentru pacienţii din ambulator. La unii pacienţi este posibil să se înregistreze o creştere a excreţiei de fier prin perfuzarea câtorva doze zilnice pe o perioadă de 24 ore. Pacienţii cu încărcări masive de fier vor utiliza pompa de 5-7 ori/săptămână pentru protecţie împotriva toxicităţii fierului. Totuşi, dacă încărcarea cu fier este scăzută, perfuzia se poate administra de 3-5 ori/săptămână. Dacă se preferă administrarea i.m., Desferalul poate fi administrat i.m., dar perfuzia subcutanată este mult mai eficientă. Oricare ar fi calea de administrare aleasă, doza individuală va depinde de rata de excreţie de fier a pacientului. Notă: Ca adjuvant al terapiei chelatoare se poate utiliza vitamina C (aprox. 200 mg zilnic) după ce pacientului i s-a stabilit o terapie constantă cu Desferal. Doze de 150-200 mg zilnic măresc excreţia urinară, iar dozele foarte mari pot determina complicaţii cardiace (vezi “Interacţiuni”). Tratamentul în intoxicaţia acută cu fier: Desferal-ul este un adjuvant al măsurilor standard utilizate în tratarea intoxicaţiei acute cu fier, care pot include lavajul gastric, inducerea vărsăturilor, controlul şocului şi corectarea acidozei. După aspiraţia gastrică şi lavaj, se pot lăsa 5-10 g de Desferal în stomac, pentru a lega fierul neabsorbit din tractul gastrointestinal. Totuşi, eficienţa Desferal-ului oral utilizat în acest scop nu a fost clar stabilită. Pentru eliminarea fierului deja absorbit, Desferal-ul ar trebui administrat fie i.m., fie i.v. Doza şi calea de administrare trebuie adaptate severităţii intoxicaţiei, de preferinţă legate de nivelul seric şi de capacitatea totală de legare a fierului, care ar trebui monitorizate regulat. În plus, ar trebui luate în considerate atât cantitatea totală de fier ingerată, cât şi fierul rămas în tractul gastrointestinal. Dacă pacientul este normotensiv, Desferal-ul se administrează de obicei într-o singură doză i.m. de 2 g pentru adulţi şi 1 g pentru copii. Dacă pacientul este hipotensiv, se recomandă calea i.v.. Rata maximă de administrare pentru administrarea i.v. este de 15 mg/kg corp /oră, până la o doză totală i.v. de 80 mg/kg corp zilnic. Totuşi, la un pacient adult cu intoxicaţie acută severă cu fier s-a tolerat chiar o perfuzie de 37,1 g Desferal pe 52 ore, fără apariţia efectelor nedorite. Terapia trebuie continuată până când nivelul seric al fierului este mai mic decât capacitatea totală de legare a fierului. Eficienţa tratamentului depinde de o eliminare adecvată a urinei, pentru a asigura excreţia din organism a FO în complex cu fierul. Dacă apar oliguria sau anuria, ar putea fi necesare dializa peritoneală sau hemodializa pentru a elimina FO. Tratamentul supraîncărcării cu aluminiu la pacienţii cu insuficienţă renală terminală: Complexele de fier şi aluminiu sunt dializabile. La pacienţii cu insuficienţă renală eliminarea lor poate fi crescută prin dializă. La pacienţii cu hemodializă de menţinere sau hemofiltrare, s-au dovedit eficiente doze între 1 şi 4 g Desferal pe săptămână. La pacienţii cu supraîncărcare moderată cu aluminiu (fără supraîncărcare concomitentă cu fier), doze de 1 g Desferal administrate în timpul ultimelor 2 ore la fiecare a treia dializă induc o creştere adecvată a nivelului aluminiului seric (nesemnificativ diferit faţă de acela observat la doze mai mari), conducând la o eliminare crescută în dializat. Dacă se consideră necesare doze mai mari pentru pacienţii cu supraîncărcare severă cu aluminiu, trebuie determinate nivelele serice ale aluminiului înainte şi după dozele de Desferal, alegându-se cea mai scăzută doză eficientă de Desferal. La pacienţii cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) sau cu dializă peritoneală ciclică continuă (CCPD), Desferal-ul poate fi administrat i.m., sub formă de perfuzie lentă i.v. sau s.c. ori intraperitoneal. Diferitele căi de administrare demonstrează efecte terapeutice similare asupra eliminării aluminiului. Deoarece la pacienţii cu CAPD sau CCPD nivelul aluminiului seric descreşte doar lent, trebuie să se administreze 1 până la 1,5 g Desferal o dată sau de două ori pe săptămână. Doza exactă şi modul de administrare trebuie să fie determinate individual, iar dozajul ajustat pe durata tratamentului.
Supradozare: Semne şi simptome: Deoarece Desferal-ul este disponibil doar pentru administrare parenterală, intoxicaţia acută este puţin probabilă. Totuşi, au apărut ocazional la pacienţii cu doze mari de Desferal tahicardie, hipertensiune şi simptome gastrointestinale. Tratament: Nu există un antidot specific. Semnele şi simptomele supradozării pot fi eliminate prin reducerea dozelor. Desferal-ul este dializabil.