Depakine (valproat de sodiu), pulbere liofilizat? pentru sol. inj. iv - prospect
Proprietăţi: Antiepileptic. Valproatul de sodiu îşi exercită proprietăţile farmacologice în special la nivelul sistemului nervos central. Proprietăţile sale anticonvulsivante se exercită asupra unor tipuri foarte variate de crize convulsive la animal şi epileptice la om. Studiile experimentale şi clinice asupra valproatului de sodiu sugerează două tipuri de acţiune anticonvulsivantă. Primul este un efect farmacologic direct, datorat concentraţiei valproatului de sodiu în plasmă şi în creier. Al doilea este aparent indirect, fie determinat de metaboliţi ai valproatului de sodiu prezenţi în creier sau legat de modificări ale neurotransmiţătorilor, fie este legat de efecte membranare directe. În general, este admisă ipoteza acidului gama-aminobutiric (GABA), a cărui concentraţie creşte după administrarea valproatului. Valproatul diminuează durata fazelor intermediare ale somnului, cu o creştere concomitentă a somnului lent.
Farmacocinetică: Din diferite studii farmacocinetice efectuate cu valproat, reies următoarele date, unele dintre ele având o consecinţă practică pentru prescrierea medicamentului: după administrarea orală sau i.v. a valproatului, biodisponibilităţile sunt comparabile şi aproape 100%; volumul de distribuţie este limitat la sânge şi lichide extracelulare cu schimb rapid. Valproatul difuzează în L.C.R. şi în creier; eliminarea este rapidă (timp de înjumătăţire 15 - 17 ore), ceea ce necesită, deci, o administrare regulată; eficacitatea terapeutică necesită o concentraţie minimă de 40 - 50 mg/l, cu o paletă largă, cuprinsă între 40 şi 100 mg/l. Nivelurile care se menţin peste 200 mg/l necesită o reducere a posologiei; pe cale orală, concentraţia plasmatică de echilibru este atinsă rapid (3 - 4 zile); cu forma injectabilă, ea poate fi atinsă în câteva minute şi menţinută prin perfuzie venoasă; fixarea proteică a valproatului este foarte importantă. Ea este dependentă de doză şi saturabilă; eliminarea valproatului se face mai ales urinar, după metabolizare prin glucuronoconjugare şi beta-oxidare; molecula valproatului este dializabilă, dar hemodializa atinge doar fracţia liberă de acid valproic sanguin (în jur de 10%); contrar majorităţii celorlalte antiepileptice, valproatul nu accelerează propria sa degradare, nici cele ale altor substanţe, cum ar fi estroprogestativele. Această proprietate traduce absenţa efectului inductor al enzimelor ce implică citocromul P 450.
Indicaţii terapeutice: Tratamentul epilepsiei, pe o perioadă mai scurtă de 3 zile, în locul administării orale, dacă aceasta este Villagepharmacy south africa inutilizabilă.
Contraindicaţii: Hepatită acută. Hepatită cronică. Antecedent familial de hepatită severă, în special medicamentoasă. Hipersensibilitate la valproat.
Precauţii: Afecţiuni hepatice. Condiţii de apariţie: Afectări hepatice cu evoluţie severă au fost raportate în mod excepţional, mai ales la copiii sub 3 ani. În majoritatea cazurilor, aceste afectări hepatice au fost observate în primele 6 luni de tratament (cel mai frecvent între a 2-a şi a 12-a săptămână), în general în cursul politerapiei antiepileptice. Acestea nu ar trebui să fie observate la tratamentul cu forma injectabilă de produs. Semne evocatoare: Diagnosticul precoce rămâne, înainte de toate, bazat pe clinică. În particular, se iau în considerare, mai ales la pacienţii cu risc (cf. condiţiilor de apariţie), 2 tipuri de manifestări care pot precede icterul: pe de o parte semne generale nespecifice, în general apariţia bruscă a asteniei, anorexiei, oboselii, somnolenţei, însoţite câteodată de vomismente repetate şi dureri abdominale; pe de altă parte, o reapariţie a crizelor epileptice. Se recomandă informarea pacientului sau a familiei sale, dacă este vorba de un copil, că reapariţia unui asemenea tablou impune o consultaţie imediată. Aceasta va comporta, în afară de examenul clinic, un control biologic al funcţiilor hepatice. Detectare: În timpul primelor 6 luni de tratament, se vor supraveghea periodic funcţiile hepatice. Printre examenele clasice, cele mai adecvate sunt testele reflectând sinteza proteică şi mai ales TP (timpul de protrombină) şi fibrinemia. Confirmarea unui nivel de protrombină anormal de scăzut, mai ales dacă este însoţit de alte anomalii biologice (diminuarea semnificativă a fibrinogenului şi a factorilor coagulării, creşterea bilirubinei, creşterea transaminazelor - vezi "Precauţii de utilizare") trebuie să conducă la oprirea tratamentului cu Depakine (de asemenea şi cu prudenţă dacă sunt co-prescrişi derivaţi salicilaţi, deoarece au aceeaşi cale metabolică). Deoarece există riscul necrozei tisulare locale, administrarea trebuie efectuată strict i.v.. Precauţii de utilizare: Efectuaţi un control biologic al funcţiilor hepatice înainte de începerea tratamenului (vezi "Contraindicaţii") şi o supraveghere periodică în timpul primelor 6 luni, în special la pacienţii cu risc (vezi "Precauţii"), dacă se va folosi calea orală. Este de subliniat faptul că, aşa cum se întâmplă cu toate antiepilepticele, se poate observa, mai ales la începutul tratamentului, o creştere izolată şi tranzitorie a transaminazelor, în absenţa oricăror semne clinice. În acest caz se recomandă un bilanţ biologic mai complet (în particular nivelul protrombinei), reconsiderarea posologiei şi reiterarea controalelor în funcţie de evoluţia parametrilor. Un examen hematologic (NFS - numărătoarea elementelor figurate sanguine, incluzând plachetele, timpul de sângerare şi bilanţul coagulării) se recomandă înaintea tratamentului, şi, de asemenea, în caz de terapie orală de înlocuire, ca şi înaintea unei intervenţii chirurgicale şi în caz de hematom sau de sângerări spontane (vezi "Reacţii adverse"). La pacientul cu insuficienţă renală este bine să se ţină cont de creşterea concentraţiilor serice libere de acid valproic şi să se diminueze în consecinţă posologia. În caz de sindrom abdominal dureros acut, este recomandat, înaintea oricărui act chirurgical, să se dozeze amilazemia, cazuri de pancreatită fiind raportate în mod excepţional. La copil, evitaţi administrarea simultană cu salicilaţi (vezi "Precauţii").
Sarcină şi alăptare: Sarcină: Risc legat de epilepsie şi de antiepileptice: Referitor la antiepileptice în general, s-a demonstrat că în descendenţa femeilor epileptice tratate, nivelul global al malformaţiilor este de 2-3 ori superior celui (aproximativ 3%) existent la populaţia generală. Deşi se constată o creştere a numărului copiilor malformaţi în caz de politerapie, nu a fost stabilită realmente partea datorată tratamentelor şi cea datorată maladiei. Malformaţiile cel mai frecvent întâlnite sunt fante labiale şi malformaţii cardiovasculare. Întreruperea brutală a tratamentului antiepileptic poate antrena pentru mamă o agravare a maladiei prejudiciabilă la făt. Risc legat de valproat (mai ales cu formele orale): La animal: experimentarea pune în evidenţă un efect teratogen la şoarece, şobolan, iepure. La om: riscul global de malformaţii în timpul primului trimestru nu este superior celui cu alte antiepileptice. Au fost raportate câteva cazuri de polimalformaţii şi de dismorfie facială. Realitatea şi frecvenţa nu sunt clar stabilite la ora actuală. În acelaşi timp, valproatul de sodiu pare să inducă preferenţial anomalii de închidere a tubului neural: mielomeningocel, spina bifida, malformaţii pentru care diagnosticul prenatal este posibil. Frecvenţa acestui efect este de ordinul 1%. Ţinând cont de aceste date: unei femei epileptice tratate cu valproat nu i se contraindică o sarcină; dacă se întrevede o sarcină, trebuie apreciată din nou indicaţia tratamentului antiepileptic. În timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt; monoterapia este recomandabilă; este bine să se administreze doza zilnică minimă eficace şi să fie repartizată în mai multe prize. În acelaşi timp, trebuie avută în vedere o supraveghere prenatală specializată, pentru a decela eventuala apariţie a unei anomalii a închiderii tubului neural. Alăptare: Trecerea valproatului de sodiu în laptele matern este redusă, cu o concentraţie de 1-10% faţă de cea din ser, şi până în prezent, copiii alăptaţi şi urmăriţi în perioada neonatală nu au prezentat efecte clinice decelabile.
Interacţiuni medicamentoase: Asocieri necesitând precauţii la utilizare: neuroleptice şi antidepresive: valproatul poate potenţa acţiunea neurolepticelor şi a antidepresivelor, ca şi efectele lor secundare după administrarea unor doze mari. În cazul asocierii valproatului la aceste medicamente terapeutice, este bine să se reducă posologia în funcţie de tabloul clinic; antidepresive imipraminice: favorizează apariţia crizelor convulsive generalizate. Supraveghere clinică şi eventual creşterea dozelor de antiepileptice: fenobarbital: creşterea concentraţiilor plasmatice ale fenobarbitalului cu apariţia sedării (inhibiţia catabolismului hepatic), cel mai adesea la copii. Supraveghere clinică în timpul primelor 15 zile de asociere şi reducerea imediată a dozelor de fenobarbital, odată cu apariţia semnelor de sedare; eventual, se controlează nivelurile plasmatice ale fenobarbitalului; fenitoină: în general, diminuarea concentraţiilor totale de fenitoină. În special, creşterea concentraţiei formei libere a fenitoinei poate antrena semne de supradozare (acidul valproic deplasează fenitoina de pe situsurile de fixare proteică plasmatică şi încetineşte catabolismul hepatic). Supraveghere clinică. Dacă se dozează concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie să se ţină cont mai ales de forma liberă; primidonă: creşterea nivelurilor plasmatice ale primidonei, cu majorarea efectelor sale nedorite (sedare). După utilizare prelungită, această interacţiune dispare. Supraveghere clinică şi adaptare eventuală a posologiei primidonei, în special la începutul asocierii. Efecte ale altor antiepileptice asupra valproatului: Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (mai ales fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) diminuează concentraţiile serice ale valproatului. În cazul asocierii, adaptaţi tratamentul în funcţie de dozările sanguine.
Reacţii adverse: Cele ale valproatului de sodiu, mai ales: Afecţiuni hepatice: vezi "Precauţii". Risc teratogen: vezi "Precauţii de utilizare". Stări confuzionale sau convulsive: unele stări de stupoare, izolate sau asociate unei recrudescenţe a crizelor sub valproat de sodiu, au fost observate; sunt reversibile la oprirea tratamentului sau la diminuarea dozelor. Aceste stări survin, mai ales, în cazul politerapiilor (fenobarbital mai ales) sau datorită creşterii bruşte a dozelor de valproat de sodiu. Cu formele orale, anumiţi subiecţi pot prezenta tulburări digestive (greaţă, gastralgii), care cedează, în general după câteva zile, fără întreruperea tratamentului. Au fost raportate efecte nedorite pasagere şi/sau dependente de doză: căderea părului, uşoare tremurături, hiperamoniemie izolată, fără modificare a testelor biologice hepatice. În minutele care urmează injecţiei, pot să apară senzaţii de greaţă sau de vertij, care cedează spontan în câteva minute. Au fost raportate cazuri de diminuare izolată a fibrinogenului, trombopenie sau alungirea timpului de sângerare, în general fără repercusiune clinică, mai ales la doze ridicate. Valproatul are un efect inhibitor asupra celei de-a 2-a faze a agregării plachetare. Mai rar, au fost raportate cazuri de anemie şi de leucopenie. S-au observat creşteri în greutate, ca şi amenoree şi iregularităţi menstruale. Risc de necroză tisulară locală în caz de injecţii repetate.
Posologie, mod de administrare: Injecţie i.v. directă: pentru un adult 400 mg - 800 mg (1 până la 2 flacoane). În perfuzie: 25 mg/kg corp /24 ore, într-o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 ‰ , timp de 24, 36 sau 48 ore. Asocierea celor două moduri de administrare i.v.: schemă recomandată în funcţie de greutatea bolnavului, pentru a atinge rapid şi a menţine concentraţia sanguină în jurul valorii de 75 mcg/ml: injectarea pe parcursul a cinci minute a unui bolus de 15 mg/kg corp , treizeci de minute după: reluare printr-o perfuzie cu un debit de 1 mg/kg corp /oră, adaptând eventual debitul, în funcţie de dozările sanguine; posibilitate de a continua tratamentul cu formele orale, la posologiile obişnuite, începând de la oprirea perfuziei (compensare imediată a cantităţilor eliminate). La bolnavii deja trataţi cu o formă orală de valproat de sodiu, înlocuirea cu tratament injectabil se va face printr-o perfuzie care va debuta la 4 - 6 ore după ultima priză orală şi debitul va fi cuprins între 0,5 şi 1 mg/kg corp/oră. Compatibilitatea fizico-chimică a fost studiată pentru soluţiile următoare: Clorură de sodiu 0,9 mg pentru 100 ml, Glucoză 5%, 10%, 20%, 30%, Glucoză 2,55 g + NaCl 0,45 g pentru 100 ml, Bicarbonat de sodiu 0,14 g pentru 100 ml, Trometamol (THAM) 3,66 g + Na Cl 0,172 g pentru 100 ml pentru o doză de 400 mg de Depakine injectabil amestecat cu 500 ml din fiecare din soluţiile de mai sus (cu excepţia trometamolului - 250 ml).
Formă de prezentare: Flacon cu 400 mg pulvere liofilizată şi fiolă cu 4 ml solvent, cutie cu 1 + 1. Rezervat utilizării în spital. Valabilitate: 5 ani.