Se spune c? po?i diagnostica o boal? doar dac? te gânde?ti la ea. A?a este ?i cazul tezaurismozelor lipidice (boli cu acumulare de lipide), buy sovaldi sale afec?iuni genetice de metabolism care trebuie suspectate atunci când o simptomatologie foarte heterogen? nu sugereaz? niciun diagnostic.
Bolile genetice de metabolism constituie un grup foarte mare de afecțiuni ereditare care afectează diverse căi metabolice. Printre acestea se află și sfingolipidozele, maladii caracterizate printr-un deficit de enzime lizozomale implicate în descompunerea sfingolipidelor.
Boala Gaucher este o afecțiune metabolică cu transmitere autosomal recesivă caracterizată printr-un deficit de glucocerebrozidază (β-glucozidază). Activitatea insuficientă a acestei enzime duce la acumularea de glucocerebrozide în lizozomii macrofagelor – rezultând celula Gaucher (macrofag cu citoplasmă PAS pozitivă cu aspect de “hârtie creponată”). Sfingolipidele tezaurizate se găsesc la nivelul splinei, ficatului, rinichilor, plâmânilor, creierului și măduvei hematogene. Simptomatologia este foarte heterogenă, existând o variabilitate fenotipică mare: manifestări osoase (infiltrarea măduvei osoase, osteopenie, osteonecroză, osteoliză, osteoscleroză, fracturi spontane, dureri osoase cronice sau crize osoase acute – însoțite de febră, leucocitoză și sindrom inflamator), manifestări digestive (dureri abdominale, sațietate precoce, plenitudine abdominală, litiază biliară, hepatosplenomegalie nedureroasă – care se poate complica cu ruptură de splină sau ciroză hepatică), manifestări hematologice (anemie – paloare, fatigabilitate, dispnee, palpitații, trombocitopenie – sângerări cutaneomucoase spontane sau la traumatisme minime, leucopenie – risc de infecții), afectare pulmonară (boală pulmonară interstițială/restrictivă, dispnee, infecții respiratorii recurente, hipertensiune pulmonară), afectare neurologică, cardiacă (cardiomiopatie restrictivă, valvulopatii), cutanată (colorație galben-maronie a tegumentelor), limfatică (ganglioni limfatici măriți, hipertrofie amigdaliană, adenoidiană și a plăcilor Peyer), oculară (apraxie oculară motorie, depozite lipidice pe scleră), risc crescut de neoplazii (limfom non-Hodgkin, melanom, cancer pancreatic). Statusul de purtător al mutației recesive este întâlnit cu o frecvență de 1:100 în populația generală și 1:11 la evreii Ashkenazi, fiind asociat cu un risc de 5 ori mai mare de boală Parkinson (cel mai important factor de risc genetic pentru Parkinson). Există 3 tipuri de boală Gaucher:
- tip 1 (forma non-neuropată) – cea mai frecventă formă a bolii, incidență 1:50.000 (1:450 la evreii Ashkenazi), debut clinic la orice vârstă cu hepatosplenomegalie, afectare osoasă, pancitopenie, fără afectare cerebrală.
- tip 2 (forma neuropată acută infantilă) – frecvență 1:100.000 nașteri, debut în primele 6-12 luni de viață, tabloul clinic este dominat de afectarea neurologică severă (spasticitate, convulsii, tulburări ale mișcărilor oculare, hipertonie a membrelor, retard mental), decesul apare până la vârsta de 2 ani.
- tip 3 (forma neuropată cronică) – frecvență 1:100.000 nașteri, debut în copilărie sau chiar la vârsta adultă, afectare neurologică ușoară dar lent progresivă, speranță de viață 2-50 ani (în medie 12 ani)
Diagnosticul se pune pe baza biopsiei de măduvă osoasă, determinarea activității enzimatice și secvențierea genei glucocerebrozidazei. Chitotriozidaza, o enzimă lizozomală crescută în boala Gaucher, este folosită pentru monitorizarea terapiei. Tratamentul constă în substituție enzimatică cu imiglucerase sau velalglucerase alfa. Transplantul de măduvă hematogenă este curativ pentru manifestările non-neurologice (introduce o nouă populație de monocite cu glucocerebrozidază activă), însă este rar efectuat la pacienții cu Gaucher. Managementul bolii mai poate include splenectomie, protezare articulară, antibiotice, anticonvulsivante, bifosfonați, farmachaperoni (miglustat, isofagomine).
Boala Niemann-Pick este o boală de stocaj lizozomal cu transmitere autosomal-recesivă și se caracterizează printr-un deficit de sfingomielinază. Manifestările clinice sunt legate de organele în care se acumulează sfingomielină – hepatosplenomegalie (inapetență, distensie abdominală, trombocitopenie prin sechestrare splenică), tulburări neuropsihice (ataxie, dizartrie, disfagie, distonie, nistagmus, demență, convulsii, cataplexie, retard mental), anomalii osoase, inversarea ritmului somn-veghe, pată maculară roșie-cireșie. Microscopic sunt caracteristice macrofagele spumoase cu incluziuni celulare care prezintă striații paralele (corpi zebra). Tratamentul este deocamdată suportiv, în așteptarea unor medicamente de substituție enzimatică sau a terapiei genice.
Boala Tay-Sachs are tot o transmitere autosomal recesivă și apare ca urmare a deficitului de hexozaminidază A (ceea ce duce la acumularea de gangliozide GM2). Clasic, boala debutează în jurul vârstei de 6 luni, se manifestă prin retard psihomotor, cecitate, surditate, pată roșie-cireșie la nivelul maculei la examenul oftalmoscopic (mai caracteristică pentru Tay-Sachs decât pentru Niemann-Pick) și are o evoluție nefavorabilă cu deces până la 4 ani. Pe lângă forma cu debut infantil, există și cazuri cu debut juvenil sau tardiv (la adult) – în care tabloul clinic este dominat de simptome neuropsihiatrice (dizartrie, ataxie, spasticitate, tulburări cognitive, psihoze). Nu există hepatosplenomegalie. Cercetările terapeutice sunt orientate către substituția enzimatică, reducerea substratului și terapie genică.
Boala Fabry (Anderson-Fabry) este o sfingolipidoză cu transmitere X-linkat recesivă caracterizată printr-un deficit de alfa-galactozidază A. Boala debutează în copilărie sau adolescență cu acroparestezii (parestezii la nivelul extremităților care se agravează la efort sau vreme caldă), angiokeratoame, manifestări oculare (cornee verticillată – keratopatia în vârtej, cataractă, edem papilar, anevrisme conjunctivale, atrofie optică), hipohidroză/anhidroză, insuficiență renală, cardiomiopatie, hipertensiune arterială, risc de stroke, tinnitus, vertij, greață. Tratamentul constă în substituție enzimatică cu agalsidase alfa sau beta.
Boala Krabbe este o boală neurodegenerativă cu transmitere autosomal recesivă ce face parte din familia sfingolipidozelor, fiind consecința unui deficit de galactocerebrozidază. Incidența este de 1:100.000 nașteri (1:6000 în unele comunități arabe din Israel). Clinic, boala debutează între 3 și 6 luni cu iritabilitate, rigiditate a membrelor, hiperreflexie, convulsii, dificultăți de alimentare, vărsături și încetinire a dezvoltării neuro-motorii (fiind confundată cu o paralizie cerebrală). Există și forme cu debut juvenil sau adult, care au o progresie mai lentă. Tratamentul este simptomatic și suportiv. Transplantul de măduvă hematogenă este benefic precoce în cursul bolii.
Alte sfingolipidoze mai rare sunt: gangliozidoza GM1, gangliozidoza GM2 – boala Sandhoff, leucodistrofia metacromatică.