Amenoreea reprezint? absen?a menstrua?iilor, diagnosis la o femeie de vârst? reproductiv? (fertil?).

Amenoreea este considerată fiziologică în următoarele cazuri: prepubertar – înaintea menarhei (prima menstră), pe toată durata sarcinii, în lactaţie şi după instalarea menopauzei. Un procent dintre adolescente prezintă intervale de amenoree ce pot dura între 2 şi 12 luni, în primii 2 ani de la apariţia menarhei. Amenoreea cu implicaţii patologice poate fi suspectată la fetele de 14 ani, în absenţa menstrei şi a caracterelor sexuale secundare sau la fetele de 16 ani, indiferent dacă prezintă sau nu caractere sexuale secundare şi la femeile de vârstă fertilă, care au avut menstre anterior instalării amenoreei.

Clasificare

Amenoreea primară. Termenul de primară este folosit pentru a defini lipsa instalării menstrei la o femeie (nu a avut niciodată sângerări menstruale). Amenoreea primară apare în cazul absenţei congenitale a uterului sau a insuficienţei ovariene. De asemenea, întârzierea dezvoltării pubertare evoluează cu amenoree primară. Diagnosticul de amenoree primară nu se stabileşte decât la persoanele de vârstă mai mare de 16 ani, care prezintă sau nu caractere sexuale secundare.

Amenoreea secundară. Reprezintă absenţa menstruaţiilor pe durata a trei cicluri menstruale consecutive sau pe durata a 9 luni la femeile cu istoric de oligomenoree. Amenoreea secundară este cauzată de cele mai multe ori de dezechilibre hormonale de la nivel hipotalamic sau hipofizar dar şi ca urmare a instalării premature a menopauzei.

Amenoreea anovulatorie (ovulaţia şi menstrele sunt absente). Este cea mai comună şi apare de obicei din cauze funcţionale, mai degrabă decât structurale. Axul hipotalamo-hipofizar este intact, iar ovarele sunt funcţionale, dar secreţia de gondadotropi e scăzută, cu deficit estrogenic moderat. Cauzele sunt hipotalamice, pituitare, ovariene, dar pot implica şi alte disfuncţii endocrine sau afecţiuni genetice. Cauzele endocrine implică dezechilibrul feed-back-ului hormonal, cu alterări ale nivelelor de estrogeni, testosteronului liber şi alţi androgeni, datorită deficitului de SHBG (sex hormone-bindig globulin) (ciroză hepatică), sintezei extraglandulare excesive de estrogeni (obezitate), excesului de androgeni ovarieni sau adrenali, sindromului ovarelor polichistice.

Amenoreea ovulatorie. Este mai puţin frecventă şi apare ca urmare a afectării anatomiei genitale, la femeile cu funcţie hormonală normală. Există numeroase afecţiuni anatomice congenitale ce obstruează fluxul menstrual, cauzând amenoree. Hematocolposul (acumularea de sânge menstrual în vagin) şi hematometrul (acumularea de sânge în cavitatea uterină) sunt incriminate în amenoreea ovulatorie. Deoarece funcţia ovariană este normală, organele genitale externe şi caracterele sexuale secundare se dezvoltă normal.

Patogenie

Ciclul menstrual reprezintă etapele eliberării anumitor hormoni în corpul unei femei, în scopul producerii ovulaţiei. Menstruaţia se produce în cazul în care ovocitul eliberat la ovulaţie nu a fost fertilizat. Ciclul menstrual poate fi divizat în 3 faze fiziologice: faza foliculară, faza ovulatorie şi faza luteală. Fiecare fază este caracterizată de eliberarea unui anumit hormon. Ciclul menstrual poate fi influenţat de o serie de factori: modificări ale nivelelor hormonale, stress, anumite afecţiuni. Menstruaţia depinde de: existenţa unui traiect integru (continuitatea orificiului vaginal, a vaginului şi a cavităţii uterine), responsivitatea endometrului la stimularea hormonală, integritatea tractului hipotalamo-hipofizo-ovarian, capacitatea ovarului de a secreta estrogeni.

Cauze

Întârziere pubertară generalizată

Pubertatea întârziată este descrisă ca lipsa dezvoltării sânilor la 13 ani, absenţa părului pubian la 14 ani şi absenţa menarhei la 16 ani. Cea mai frecventă cauză de pubertate întârziată este cea constituţioanlă. Celelalte cauze de pubertate întârziată sunt reprezentate de hipogonadismul hipergondotropic sau hipogonadotrop.

Întârziere pubertară constituţională
Hipogonadism hipergonadotrop: sindrom Turner (cariotip 45, XO), disgenezie ovariană cu cariotip mozaicat, disgenezie gonadală pură (sindrom Perrault, sindrom Swyer), sindromul ovarului rezistent la gonadotropine (ovare rezistente la FSH), cauze dobândite (chimioterapie cu doze mari de agenţi alchilanţi, iradiere pelvină, ooforită autoimună). Cel mai tipic exemplu de hipogonadism hipergondaotropic este reprezentat de sindromul Turner. Manifestările clinice ale sindromului Turner includ: statură mică, pterygium colli, mameloane depărtate, hipoestrogenemie cu imaturitate sexuală. Disgenezia gonadală se caracterizează prin nivele crescute de FSH şi LH şi nivele scăzute de estradiol (E2). Persoanele cu sindrom Perrault prezintă disgenezie gonadală, cariotip normal şi surditate neurosenzorială. Sindromul Swyer este ilustrat de un fenotip feminin imatur cu cariotip 46, XY, la care lipseşte TDF (testis-determing factor) de la nivelul cromozomului Y.
Hipogonadism hipogonadotrop: stări cronice (inaniţie, exerciţii fizice intense, depresie, stres psihologic, consum de marijuana, boală Crohn, fibroză chistică, siclemie, talasemie majoră, infecţie cu HIV, boli renale, boli tiroidiene, diabet zaharat, anorexia nervosa), tumori cu creştere lentă ale SNC (adenom, craniofaringiom, meningiom, microadename pituitare), dezvoltare hipotalamică anormală (sindrom Kallmann, sindrom Prader-Willi, sindrom Laurence-Moon-Biedl), afecţiuni dobândite (boli infiltrative – sarcoidoză, histiocitoză cu celule Langerhans, sifilis, tuberculoză, hemocromatoză; tulburări ischemice produse de traumatisme, anevrisme, obstrucţii ale apeductului Sylvius; distrucţii secundare expunerii la doze mari de radiaţii). Hipogonadismul hipogonadotrop apare când nivelele de FSH şi LH sunt scăzute. Prolactinoamele de la nivelul adenohipofizei ce secretă prolactină sunt cele mai frecvente tumori pituitare ce cauzează hipogonadism hipogonadotrop. Sindromul Kallmann se manifestă prin anosmie, întârziere pubertară şi răspuns normal la gonadotropine exogene.

Pubertate normală cu manifestări estrogenice şi hiperandrogenism:

sindromul ovarelor polichistice
deficit de 21-hidroxilază cu debut tardiv (forma neclasică a hiperplaziei adrenale congenitale)
imaturitatea axului hipotalamo-hipofizo-ovarian
boală Cushing
ovar sau tumori adrenale secretante de androgeni
hipertrofie ovariană stromală

Pubertate normală fără expresie estrogenică actuală, dar cu efecte estrogenice anterioare:

hipogonadism hipergonadotrop (insuficienţă ovariană prematură, chimioterapie cu doze mari de agenţi alchilanţi, iradiere pelvină după pubertate, ooforită autoimună)
hipogonadism hipogonadotrop: stări cronice ce afectează pubertatea (inaniţie, exerciţii fizice intense, depresii, stres, consum de marijuana, boală Crohn, fibroză chistică, siclemie, talasemie majoră, infecţie HIV, boli renale, diabet zaharat, anorexia nervosa) tumori cu creştere lentă ale SNC (adenom, craniofaringiom, meningiom, microadename pituitare), afecţiuni dobândite (boli infiltrative – sarcoidoză, histiocitoză cu celule Langerhans, sifilis, tuberculoză; tulburări ischemice produse de traumatisme, anevrisme, distrucţii secundare expunerii la doze mari de radiaţii)

Frecvent, amenoreea cu pubertate normală poate asocia hirsutism. Cea mai frecventă cauză de hirsutism în acest caz o constituie sindromul ovarelor polichistice. O altă cauză de hirsutism este deficitul de 21-hidroxilază cu debut tardiv, care e produsă de mutaţii ale genei pentru 21-hidroxilază cu nivele crecsute de 17-hidroxiprogesteron. Alte cauze de hiperandrogenism includ: boala Cushing, hipertrofia ovariană stromală, tumori producătoare de androgeni.

În afara prolactinoamelor, hiperprolactinemia poate apărea în alăptare dar şi consecutiv tratamentelor tulburărilor psihoafective (haloperidol, fenotiazine, amitriptilină, benzodiazepine), consumului de cocaină şi marijuana şi tratamentelor cu metoclopramid.

Amenoreea poate apărea şi în contextul unor afecţiuni tiroidiene (hieprtiroidie sau hipotiroidie). Sindromul Sheehan (pahipopituitarism consecutiv necrozei pituitare post-partum) se manifestă cu amenoree secundară.

Sindromul de rezistenţă la androgeni (testiculul feminizant) este prezent la 10% dintre pacienţii cu amenoree. Rezistenţa la testosteron este cauzată de un defect al receptorului pentru androgeni. Fenotipul este feminin, dar patternul hormonal circulant este masculin. Sindromul de rezistenţă la testosteron este o afecţiune cu transmitere X-linkată, în care testiculele sunt necoborâte în scrot, iar părul pubian este rar. Regresia testiculară spontană este o afecţiune genetică rară care se manifestă cu fenotip feminin şi absenţa uterului. Anumite deficite enzimatice afectează producerea de androgeni şi se manifestă cu pseudohermafroditism masculin. Toate afecţiunile care prezintă fenotip feminin, dar cariotip XY necesită îndepărtarea chirugicală a gonadelor (testicule), deoarece prezintă risc de transformare canceroasă.

Anomalii ale tractului genital:

agenezie mulleriană (sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser este caracterizat de eşecul fuzionării celor două ducte Muller, agenezie vaginală, anomalii renale)
obstrucţii anatomice congenitale sau anatomice (imperforaţie de himen, sept vaginal transvers, sindrom Asherman – adeziuni şi sinechii intrauterine apărute după chiuretaje, ce afectează răspunsul endometrului la estradiol; alterări endometriale consecutive infecţiilor sau intervenţiilor chirurgicale)
sindromul rezistenţei la androgeni sau testiculul feminizant (uter absent cu dezvoltare normală a sânilor)

Amenoreea indusă medicamentos

Medicamentele asociate cu amenoree sunt: contraceptivele hormonale (Micronor, Depo-Provera), derivaţii de fenotiazine, rezerpina, ganglioplegicele.

Diagnostic

Anamneza: creşterea şi dezvoltarea în copilărie, vârsta apariţiei telarhei şi menarhei, vârsta de apariţie a menarhei la mamă şi la surori (dacă e cazul), durata şi abundenţa menstrelor, ziua şi durata ultimei menstre, deficite alimentare, exerciţii fizice intense, stres, modificări de libidou. Un istoric de boli cronice, traumatisme, intervenţii chirurgicale este de asemena important.

Semne şi simptome:

anorexie – caşexie, bradicardie, hipotensiune, hipotermie, carotinemie, IMC mai mic decât 18
tumoră pituitară – modificări la examenul fundului de ochi, modificări ale câmpului vizual, semne de compresie nervoasă
sindromul ovarelor polichistice (SOP) – acnee, acanthosis nigricans, hirsutism, IMC mai amre decât 30
disgenezie ovariană – pterygium coli, lipsa dezvoltării sânilor, statură mică
modificări ale sânilor: galactoree (la exprimare sânilor), lipsa dezvoltării sânilor
păr pubian – prezent, asociat cu păr facial în exces în hiperandrogenism; absent sau rar în sindromul testiculului feminizant
clitoromegalie, virilizare, îngroşarea vocii, hirsutism – tumori ovariene sau adrenale secretante de androgeni
modificări vaginale şi uterine: agenezie vaginală (sindrom Rokitnaski), imperforaţie de himen, lipsa uterului
modificări cervicale: mucus clar, abundent în ziua 20 sugerează anovulaţie; mucoasă cervicală uscată sugerează lipsa producerii de estradiol
faţă în lună plină, obezitate truncală, vergeturi abdominale, extremităţi subţiri – sindrom Cushing
organe genitale externe ambigue – virilizare, hermafroditism adevărat sau fals

Teste de laborator:

test de sarcină
dozarea TSH, prolactină, FSH, LH, testosteron, DHEAS (dehidroepiandrosteron sulfat), androstendion, 17-OH progesteron – pentru diagnosticul diferenţial dintre o afecţiune ovariană şi una hipofizară
test de stimulare cu progesteron. Se administrează 5-10 mg medroxiprogesteron PO/zi, timp de 5 zile sau 5-10 mg progesteron IM o dată/zi timp de 5-10 zile. Dacă apare sângerarea, se exclud deficitul de estrogeni, leziunile endometriale sau obstrucţiile la nivel uterin, cea mai frecventă cauză fiind anovulaţia cronică. Dacă nu apare sângerarea, se vor măsura nivelele FSH şi estradiolului, pentru a diferenţia deficitul estrogenic primar de cel secundar. Dacă valorile celor doi hormoni sunt normale, se va administra estrogen PO (contraceptiv oral). Dacă nu apare sângerarea menstruală nici după administrare de estrogen, amenoreea este cel mai probabil cauzată de afecţiuni endometriale (sindrom Asherman, tuberculoză endometrială) sau de obstrucţii anatomice congenitale ce împiedică fluxul menstrual.
cariotipare
VSH, teste de funcţionalitate hepatică, sediment urinar, creatinină, uree – suspiciune de afecţiune cu evoluţie cronică
vârsta osoasă
RMN – pentru vizualizarea unei posibile tumori hipofizare

Tratament

Tratament medicamentos. Depinde de afecţiunea care a cauzat amenoreea:

agonişti dopaminergici (bromocriptină, pergolid, cabergolină) - hiperprolactinemie
terapie de substituţie hormonală cu estrogeni şi progestative sintetice – deficit estrogenic datorat hipofuncţiei ovariene
medicamente antiandrogenice – sindromul ovarelor polichistice
tehnici de reproducere asistată şi administrare de agonişti de GnRH (leuprolid, goserelin) – pentru femeile care doresc să rămână însărcinate
eflornitină - hirsutism
tratamentul disfuncţiei tiroidiene (unde e cazul)

Amenoreea de cauză hipotalamică este mai frecventă la pacienţii care fac exerciţii fizice intense, la cei cu tulburări de nutriţie şi în cazul stressului psihogen. Amenoreea hipotalamică este cel mai bine tratată prin modificarea anumitor comportamente. După corectarea unui anumit comportament care cauzează amenoreea, la cele mai multe femei se reia secreţia pulsatilă de GnRH şi apar menstrele.

Tratament chirugical. Este indicat în scopul extirpării tumorilor pituitare sau hipotalamice, uneori putând fi înlocuit cu radioterapie. Aderenţele intrauterine pot fi de asemenea îndepărtate chirurgical. În cazul anomaliilor de tract genital, intervenţia chirurgicală va depinde de manifestare clinică a bolii.

Prognostic

Infertilitatea este cea mai importantă complicaţie a amenoreei la femeile care doresc să rămână însărcinate. Osteopenia sau osteoporoza este cauzată de nivele scăzute de estrogeni, care apar în cazul amenoreei prelungite. Celelalte complicaţii ale amenoreei sunt în directă legătură cu cauzele acesteia.