Adenomul hipofizar este o tumora benigna cu origine în celulele hipofizei. Adenomul poate fi secretant sau nesecretant, healing intraselar sau cu extensie supra- sau paraselara si se manifesta prin sindroame de hipersecretie de hormoni tropi (GH - hormonul de crestere, pilule ACTH - hormonul corticotrop, healing TSH - hormonul tireotrop, PRL - prolactina, LH - hormonul luteinizant, FSH - hormonul foliculostimulant), complicatii endocrine (hipopituitarism, diabet zaharat) sau neurologice (sindrom optochiasmatic, hipertensiune intracraniana, leziuni ale nervilor cranieni din sinusul cavernos).

Circa 5-10% din populatie prezinta adenoame hipofizare nesecretante, care sunt descoperite în urma unei investigatii practicate cu alt scop, si care sunt denumite incidentaloame; acestea nu necesita interventie terapeutica (medicamentoasa sau chirurgicala), ci trebuie doar urmarite.

Rapel anatomofiziologic

Hipofiza este o glanda endocrina situata la baza encefalului, posterior de chiasma optica, într-o depresiune a osului sfenoid numita saua turcica (sella turcica). Ea este acoperita de o capsula de tesut conjunctiv derivata din dura mater - diafragma selara, care este penetrata doar de tija pituitara. Hipofiza este organizata în 2 structuri: hipofiza anterioara (adenohipofiza) - care sintetizeaza hormonii tropi hipofizari (GH, ACTH, FSH, LH, TRH, PRL), si hipofiza posterioara (neurohipofiza) - unde se depoziteaza oxitocina si argininvasopresina (ADH, hormonul antidiuretic) sintetizati în nucleii supraoptic si paraventricular din hipotalamus. Hipofiza prezinta conexiuni vasculonervoase complexe cu hipotalamusul, de care este legat prin tija pituitara.

Clasificarea adenomului hipofizar

Exista multiple criterii de clasificare a tumorilor hipofizare:

> în functie de tinctorialitate: cromofobe, cromofile (acidofile sau bazofile)

> în functie de imunocitochimie: PAS (-) pentru adenoamele secretante de hormoni peptidici (GH, PRL, ACTH) sau PAS (+) pentru cele secretante de hormoni glicoproteici (TSH, LH, FSH)

> functional, în functie de hormonul secretat: tireotropinom (adenom secretant de TSH, care duce la hipertiroidism), corticotropinom (adenom secretant de ACTH, care da boala Cushing), somatotropinom (adenom secretant de GH, cauza de gigantism sau acromegalie, în functie de vârsta la care se dezvolta), prolactinom (adenom secretant de PRL, ducând la aparitia unui sindrom de amenoree-galactoree) si gonadotropinom (adenom secretant de FSH si/sau LH), tumori mixte (ex. somatomamotropinom - secretie excesiva de GH si PRL, sindrom Nelson - secretie excesiva de POMC, MSH si ACTH) sau adenoame nesecretante.

> în functie de marime: microadenom (sub 1 cm) sau macroadenom (peste 1 cm)

> radiologic: se foloseste sistemul de stadializare Hardy - stadiul I (microadenom încapsulat), stadiul II (macroadenom încapsulat), stadiul III (macroadenom cu invazie localizata), stadiul IV (macroadenom cu invazie difuza).

Tablou Clinic. Semne și simptome de adenom hipofizar

Tabloul clinic al adenomului hipofizar cuprinde elemente legate de:

i) hipersecretia de hormoni tropi hipofizari - hipertiroidism (datorita hipersecretiei de TSH), acromegalie/gigantism (datorita hipersecretiei de GH), boala Cushing (datorita hipersecretiei de ACTH), sindrom amenoree-galactoree (datorita hipersecretiei de PRL)

ii) sindromul compresiv tumoral - un adenom de dimeniuni mari poate determina leziuni prin compresie ale elementelor vasculonervoase din sinusul cavernos (artera carotida interna, nervi cranieni), ale conexiunilor hipotalamo-hipofizare (ducând la sindrom de izolare/tija hipofizara, caracterizat prin hiperprolactinemie si diabet insipid) sau chiar ale hipotalamusului, sindrom optochiasmatic (prin compromitarea vascularizatiei si filetelor nervoase din chiasma optica, initial a celor din planul median inferior, exprimata clinic prin cadranopsie superotemporala, ulterior si a fibrelor laterale, când apare hemianopsie bitemporala; progresia tumorii poate determina chiar cecitate), cefalee sau hipertensiune intracraniana.

iii) insuficienta hipofizara - este tot o consecinta a sindromului tumoral compresiv, care determina distugerea celulelor hipofizare normale, cu aparitia de deficite hormonale, uneori pluritrope (panhipopituitarism).

iv) complicatii - diabet zaharat (în acromegalie si boala Cushing), rinoree cu LCR (rinoliquoree), leziuni paraselare ale nervilor cranieni din sinusul cavernos (III, IV, VI, ramurile oftalmica si maxilara ale nervului V), epilepsie temporala.

Investigații paraclinice

> dozari ale hormonilor tropi hipofizari - teste bazale (care arata valori crescute) si dinamice (lipsa de raspuns la probe de inhibitie)

> investigatii neuroimagistice: radiografia de craniu de profil poate arata o sa turcica marita de volum, cu dublu contur, subtierea lamei patrulatere si eroziuni osoase, CT si RMN (de electie) evidentiaza formatiunea tumorala

Diagnostic diferențial

> al aspectului radiologic de sa turcica largita: constitutional, sindrom de sa turcica goala (empty sella - când saua este ocupata de un diverticul meningeal plin cu LCR), anevrisme carotidiene, chisturi arahnoidiene sau dermoide, alte tumori (glioame, memingioame, craniofariangiom).

> al hiperprolactinemiei: poate fi functionala (la mamele care alapteaza sau care folosesc dispozitive de muls, si la femeile sub tratament cu medicamente care determina hiperPRL - estrogeni, neuroleptice din clasa antagonistilor dopamingerici, antidepresive din clasa agonistilor serotoninergici, metoclopramid, metildopa) sau în cadrul unui sindrom de tija hipofizara - în ambele situatii valorile PRL fiind moderat crescute (între 20 si 100 ng/ml), comparativ cu adenoamele hipofizare secretante de PRL, când valorile depasesc 100-200 ng/ml si pot ajunge pâna la 10000 ng/ml.

> al sindoamelor de hipersecretie de tropi hipofizari: hipertiroidism, sindrom Cushing, acromegaloidia constitutionala, melanodermia.

> al insuficientei hipofizare: se face cu insuficientele glandulare primare (hipotiroidism primar, boala Addison, insuficienta ovariana) - în insuficienta hipofizara hormonii tropi sunt scazuti, pe când în cea glandulara primara (a tiroidei, corticosuprarenalei, gonadei) tropii hipofizari sunt crescuti, prin feedback negativ generat de concentratiile scazute ale hormonilor tinta (hormoni tiroidieni, cortizol, testosteron, estrogeni).

Adenoamele hipofizare secretante

PROLACTINOMUL este cea mai frecventa tumora hipofizara si se caracterizeaza prin oligo/spanio/amenoree, galactoree, infertilitate si hirsutism (acest ultim semn aparând datorita devierii productiei de steroizi suprarenalieni catre formarea de androgeni). Hiperprolactinemia determina hipogonadism hipogonadotrop (prin alterarea pulsatiilor GnRH hipotalamic, blocarea steroidogenezei si scaderea responsivitatii celulelor gonadotrope hipofizare la GnRH), manifestat la femei printr-un sindrom amenoree-galactoree (doar amenoree la fetitele prepubertare, la care nu au existat estrogeni pentru dezvoltarea sânilor; în absenta tratamentului, prolactinomul poate determina la aceste fetite lipsa dezvoltarii caracterelor sexuale secundare, deoarece hiperprolactinemia determina scaderea cantitatii de estrogeni) si la barbati prin tulburari de dinamica sexuala, oligospermie, impotenta si infertilitate. Amenoree aduce rapid femeia la medic, ceea ce face ca prolactinomul sa fie diagnosticat precoce, în stadiul de microadenom, la femei. La barbati, datorita întârzierii în adresarea la medic privind disfunctiile sexuale (pe care le considera demeaning), prolactinoamele sunt diagnosticate în stadiul de macroadenom, când asociaza tulburari de vedere sau semne de hipopituitarism (acestea fiind cauzele prezentarii la medic). Diagnosticul se pune pe baza valorilor crescute ale prolactinei (peste 100 ng/ml în microprolactinoame si peste 200 ng/ml în macroprolactinoame, normal sub 20 ng/ml), prezenta unui raspuns anormal la proba de stimulare cu TRH si blocanti de receptori dopaminergici (în cazul unei hiperPRL functionale, PRL creste cu 100% în urma stimularii) si identificarea tumorii prin investigatii neuroimagistice (CT, RMN craniocerebral). Pentru diagnosticul pozitiv sunt necesare doar valori ale PRL peste 100 ng/ml si evidentierea unei formatiuni hipofizare. Diagnosticul diferential trebuie facut cu hiperprolactinemiile functionale - medicamentoase (haloperidol, domperidona, metoclopramid, clorpromazina, rezerpina, metildopa, estrogeni, pimozida, verapamil, labetalol, fenitoina, heroina, metadona, morfina, cimetidina) sau în cazul unor leziuni hipotalamice sau ale tijei hipofizare care determina deficit de dopamina (traumatisme craniocerebrale, craniofaringioame sau alte tumori compresive pe tija hipofizara, sarcoidoza, meningite, encefalite), cu hiperPRL din hipotiroidism, insuficienta renala sau hepatica si cu secretia ectopica paraneoplazica de PRL (cancer bronhopulmonar, hipernefrom). Evolutia este lenta, uneori putând aparea chiar autovindecare (prin apoplexie hipofizara sau prin sindrom Sheehan). Tratamentul consta în administrarea de bromocriptina, un agonist dopaminergic care la doze mici (5 mg/zi) blocheaza productia excesiva de PRL, iar la doze mari (30-40 mg/zi) are si efect litic asupra celulelor secretoare de PRL (putând astfel determina remisia tumorii). O alternativa mai eficienta este un agonist dopaminergic de sinteza, cabergolina. În afara tratamentului medical, se poate practica hipofizectomie transsfenoidala (în caz de microadenoame) sau transfrontala (în caz de macroadenoame), urmata de radioterapie.

SOMATOTROPINOMUL defineste un adenom hipofizar secretant de GH (STH), care la adult determina cresterea excesiva a extremitatilor (acromegalie), iar la copilul prepuber cresterea exagerata în înaltime (gigantism). Clinic, pacientii cu acromegalie prezinta modificarile ale fizionomiei (bose frontale, piramida nazala, arcade sprâncenoase si zigomatice marite, prognatism mandibular cu ocluzie inversa, marirea spatiilor dintre dinti), marirea mâinilor si picioarelor (degete scurte si groase), îngrosarea vocii, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian, organe genitale mari dar cu libidou scazut si infertilitate, hipertensiune arteriala. Clasic, pacientii cu acromegalie se prezinta la medic datorita necesitatii de a schimba dimensiunea de la pantof, manusa, inel sau palarie. Acromegalii prezinta un risc crescut de a dezvolta polipi colonici si cancer colorectal. Dincolo de efectele de crestere în grosime a oaselor late (la adult) si în lungime a oaselor lungi (la prepuber) - mediate de somatomedina C (IGF-1), excesul de GH mai poate cauza hiperglicemie, rezistenta periferica la insulina, visceromegalie, retentie de sodiu si lipoliza. Ca orice alt adenom hipofizar, poate asocia semne de compresie tumorala (sindrom de chiasma optica) sau de insuficienta hipofizara. Diagnosticul se pune pe baza nivelului bazal crescut al GH - elocvent peste 40 ng/ml (normal < 5 ng/ml) si al IGF-1 (normal <1.4 U/ml), lipsei de raspuns la proba de supresie - testul de toleranta la glucoza orala (se provoaca hiperglicemie prin TTGO, ceea ce la normal ar trebui sa duca la scaderea GH sub 1 ng/ml; la acromegali, deoarece secretia este autonoma, concentratia GH nu se supreseaza - ramâne nemodificata sau chiar creste paradoxal) si evidentierea tumorii prin investigatii neuroimagistice (radiografie de sa turcica, CT, RMN). Se poate efectua si un test de supresie cu TRH, care la normal determina supresia GH, însa la acromegali apare o crestere paradoxala. Fara aplicabilitate clinica, doar în scop de cercetare, se poate practica scintigrama sau CT cu octreotid marcat (SPECT). Diagnosticul diferential se face cu cresterile fiziologice ale GH (la persoanele active fizic, la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala, în somnul profund), cu acromegaloidia, amiloidoza, mixedemul, osteoartropatia hipertrofica pneumica (aparuta ca sindrom paraneoplazic într-un cancer pulmonar). O problema importanta la pacientul acromegal este riscul cardiovascular crescut, pentru care este necesara evaluare periodica. Tratamentul consta în administrarea de analogi de somatostatin (care supreseaza secretia de GH) - octreotid, lanreotid, sau blocanti de receptori pentru GH - pegvisomant, si interventie neurochirurgicala de hipofizectomie asociata cu radioterapie. Evolutia este lenta, putând aparea si autovindecari (prin apoplexii hipofizare). Vindecarea este considerata atunci când boala este clinic inactiva, IGF-1 are valori normale si apare un nadir al GH sub 1 ng/ml la TTGO.

CORTICOTROPINOMUL sau adenomul hipofizar corticotrof se caracterizeaza prin secretie excesiva si autonoma de ACTH, care determina hiperplazie suprarenala bilaterala si hipercortizolism nesupresibil. Aceasta forma particulara de sindrom Cushing, în care cauza este hiperproductia de ACTH de catre un adenom hipofizar, este denumita boala Cushing. Clinic apar semne si simptome de hipercortizolism: obezitate facio-tronco-abdominala (cu facies în luna plina si ceafa de bizon), în contrast cu extremitatile care sunt subtiri (datorita catabolismului proteic), tegumente subtiate, vergeturi sub forma de striuri violacee cu pierdere de substanta, hirsutism, acnee, echimoze (aparute ca urmare a fragilitatii vasculare), ulcere trofice, osteoporoza, amenoree, impotenta (cortizolul inhiba secretia gonadotropilor, determinând hipogonadism), hipertensiune arteriala, infectii, psihoze maniaco-depresive, boala ulceroasa, hiperglicemie cu rezistenta la insulina. Cortizolul inhiba secretia tuturor hormonilor tropi hipofizari, determinând hipogonadism la ambele sexe si oprirea cresterii la copii. Paraclinic, se constata stergerea sau chiar inversarea ritmului circadian normal de secretie a cortizolului (dozari plasmatice la ora 8 si 20), cortizol liber urinar si 17-hidroxi-corticosteroizi/24 ore crescuti, testul de inhibitie cu dexametazona 1 mg ON (over-night) negativ - cortizolemia nu scade sub 5 µ/dl, testul de inhibitie la dexametazona 2 mg x 2 zile (câte 0.5 mg la 6 ore) negativ - 17HO CS nu scad cu 50% fata de valorile bazale, testul de inhibitie la dexametazona 8 mg x 2 zile (câte 2 mg la 6 ore) pozitiv - 17HO CS scad cu peste 50% din valoarea initala, ACTH plasmatic crescut. Imagistic, RMN craniocerebral arata prezenta unei formatiuni hipofizare, iar CT abdominal (sau scintigrafia cu iod-colesterol) evidentiaza hiperplazia adrenala bilaterala. Diagnosticul diferential se face cu: sindromul Cushing prin adenom/adenocarcinom suprarenalian (cortizolul nu se supreseaza nici la DXM 2x2, nici la DXM 2x8, iar ACTH e scazut), sindrom Cushing prin secretie ectopica de ACTH (cortizolul nu se supreseaza nici la DXM 2x2, nici la DXM 2x8, iar ACTH e foarte mult crescut), alte conditii de hipercorticism (la obezi, depresivi sau alcoolici). Tratamentul consta fie în hipofizectomie transsfenoidala asociata cu radioterapie, fie în adrenalectomie bilaterala subtotala. Din punct de vedere farmacologic, se pot administra medicamente care inhiba steroidogeneza (ketoconazol, metirapon, aminoglutetimid) si adrenolitice (mitotan). În cazul în care se practica adrenalectomia bilaterala, daca nu se asociaza radioterapie hipofizara poate aparea o crestere a adenomului secretant de ACTH (care scapa de sub controlul feedback datorita prabusirii nivelului cortizolemiei dupa operatie) - situatie denumita sindrom Nelson si caracterizata prin sindrom tumoral compresiv (tumora evoluând în stadiul de macroadenom), hiperpigmentare cutanata (primele 13 secvente de aminoacizi ale ACTH fiind comune cu MSH), cortizol plasmatic scazut, ACTH mult crescut.

TIREOTROPINOMUL sau adenomul hipofizar tireotrof este cea mai rara tumora hipofizara (1%) si se caracterizeaza prin hipersecretie autonoma de TSH, care induce hipertiroidism (cu TSH crescut, spre deosebire de hipertiroidismul primar, când TSH-ul este supresat de concentratia crescuta a hormonilor tiroidieni). Clinic, pacientul prezinta semne de tireotoxicoza - tegumente fine, umede, calde, tranzit intestinal accelerat, palpitatii, iritabilitate, nervozitate, fuga de idei, fatigabilitate, dispnee, tremor al extremitatilor. EKG poate evidentia tahiaritmii supraventriculare (tahicardie sinusala, fibrilatie atriala). Diagnosticul se pune pe dozari hormonale bazale (TSH crescut, T3 si T4 crescute) si dinamice (lipsa de raspuns a TSH la stimularea cu TRH) si pe evidenta unei formatiuni tumorale hipofizare. Diagnosticul diferential se face cu hipertiroidismul primar (prin TSH), rezistenta pituitara la hormonii tiroidieni, rezistenta generala la hormonii tiroidieni (sindrom Refetoff). Tratamentul de electie este chirurgical asociat cu radioterapie, însa se poate folosi si Octreotidul (somatostatinul având efect inhibitor atât asupra GH, cât si asupra TSH).

GONADOTROPINOMUL sau adenomul gonadotrof este relativ frecvent si are ca semn cardinal blocarea functiei gonadice, prin altererea secretiei pulsatile de LH si FSH. Hipogonadismul poate determina scaderea libidoului, pierderea pilozitatii axilopubiene si infertilitate (la ambele sexe), disfunctie erectila la barbati, amenoree si lipsa dezvoltarii sânilor la femeie. Concentratia serica a FSH si LH nu este de mare utilitate, diagnosticul fiind pus pe baza imunocitochimiei tumorii si concentratiei gonadotropilor în LCR. Tratamentul este chirurgical.