Mielomul multiplu (plasmocitomul, boala lui Kahler)

Mielomul multiplu (MM) este o forma de neoplasm malign cu celule plasmocitare (un tip de leucocite) care face parte din grupul cancerelor hematologice. MM este cea mai frecventa tumora maligna primara osoasa. A fost descris prima data în anul 1848 de catre Kahler. Ca si diferentiere, MM poate varia de la MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance) pâna la leucemie cu celule plasmocitare. Plasmocitele sunt sintetizate în maduva hematogena, au rol în sinteza de anticorpi, fiind localizate în numar mare în limfatice. Mielomul se caracterizeaza printr-un numar excesiv de plasmocite anormale si o superproductie de imunoglobuline monoclonale intacte sau proteine Bence-Jones (lanturi usoare kapa si lamda), care sunt eliminate prin urina. Mielomul multiplu este considerat o un tip de cancer incurabil, dar remisiunile pot fi obtinute prin tratamentele cu steroizi, chimioterapie, talidomid si transplant cu celule stem. Infiltarea maduvei osoase poate aparea la nivelul oricarui os, dar localizarile preferentieale includ: coloana vertebrala, coaste, craniu, oasele pelvisului, femur. Desi structurile osoase pot aparea radiologic normale sau doar osteopenice, imaginea radiologica clasica consta în zone mici multiple, discrete de osteoliza. Ocazional, radiologic poate aparea o singura leziune litica, care este catalogata drept plasmocitom (mielom solitar). Pacientii cu o singura localizare prezinta în timp o progresie a bolii, cu interesarea mai multor localizari. Manifestarile bolii sunt diferite: de la asimptomatica pâna la complicatii ce necesita tratament de urgenta.

PATOGENIE

În mod normal, plasmocitele se dezvolta din limfocite B, la patrunderea substantelor straine (bacterii, de exemplu) în organism. Ca raspuns la invazia substantelor non-self, grupuri de plasmocite sintetizeaza un tip de proteine - imunoglobuline sau anticorpi care lupta împotriva infectiei. Fiecare plasmocit sintetizeaza imunoglobuline specifice substantei straine. Imunoglobulinele sunt formate din lanturi proteice, 2 lungi - lanturi grele si 2 scurte - lanturi usoare. În urma clivajului lanturilor rezulta fragmentele Fab si Fc. Fragmentele Fab sunt denumite proteine Bence-Jones si pot fi determinate în urina pacientilor cu mielom.

Transformarea maligna a celulelor B implica un proces cu mai multe etape care include si prezenta unor anomalii genetice. În final, celulele plasmocitare se transforma malign, continuând sa se divida haotic, generând un numar mare de celule maligne. Acestea ajung în torentul sangvin si se localizeaza în maduva osoasa, unde produc afectari permanente ale tesutului. În mod normal, plasmocitele reprezinta un procent mic (sub 5%) din celulele hematopoetice ale maduvei hematogene. În cazul transformarii maligne, proliferarea plasmocitelor este monoclonala, cu producerea unui singur tip de imunoglobulina, iar electroforeza evidentiaza un peak monoclonal care corespunde acestui tip de Ig.

Cele mai frecvente forme de mielom sunt cele cu IgG si IgA, cazurile cu IgD si IgE fiind raportate mai rar. Desi nivelul crscut de proteina M este patognomonic pentru mielomul multiplu, 1/5 dintre pacientii cu mielom sintetizeaza doar imunoglobuline incomplete (proteine Bence-Jones), boala fiind catalogata sub denumirea de mielom cu lanturi usoare. La acesti pacienti, proteina M este descoperita mai frecvent în urina decât în sânge. Proteinele Bence-Jones (B-J) se pot depozita la nivelul rinichilor si pot produce obstructia tubilor, cu afectarea functiei renale pâna la insuficienta renala. Proteinele B-J nu pot fi detectate prin analizele de urina uzuale, ci prin imunoelectroforeza. Spre deosebire de imunoglobulinele normale, proteina M nu produce niciun efect benefic asupra organismului. În schimb, nu permite functionarea imunoglobulinelor normale. În plus, nivelele imunoglobulinelor normale sunt scazute la pacientii cu MM. Proliferarea plasmocitelor poate interfera cu productia normala a celulelor sanguine, producând leucopenie, anemie si trombocitopenie. Cu toate ca procesul nu este pe deplin înteles, se pare ca Ig secretate de catre plasmocitele normale sunt distruse mult mai rapid la pacientii afectati de boala.

O forma rara de mielom este mielomul nonsecretor, ce apare la 1% dintre pacientii afectati. În aceasta forma de boala, plasmocitele nu sintetizeaza proteine M sau lanturi usoare.

În cazul în care se descopera o crestere proteica monoclonala, iar testele aditionale nu evidentiaza o anume etiologie, afectiunea este catalogata drept gamopatie de semnificatie necunoscuta. Majoritatea pacientilor nu evolueaza pâna la stadiul de mielom multiplu, dar ei necesita evaluari periodice în scopul determinarii cresterii nivelelor proteine monoclonale sau dezvoltarea leziunilor osoase litice.

Sinteza de citokine (mai ales Il-6) de catre plasmocite produce osteoporoza si creeaza un mediu propice pentru dezvoltarea celulelor maligne. Angiogenza este de asemenea stimulata. Anticorpii sintetizati sunt depozitati în anumite organe, cu aparitia insuficientei renale, polineuropatiei si altor simptome asociate bolii. Anticorpii anormali sintetizati pot duce la afectarea imunitatii umorale, pacientii avâd o prevalenta mare pentru infectii, mai ales cu microorganisme încapsulate. Supraproductia de Ac determina hipervâscozitate sangvina, amiloidoza si insuficienta renala.

Plasmocitele maligne prezinta molecule de adeziune specifice pe suprafata lor, ce le permit sa ajunga la maduva hematogena si sa se ataseze la celulele stromale. Dupa atasarea la celulele stromale ale maduvei hematogene, ca urmare a unor interactiuni celulare are loc cresterea celulelor maligne:

> citokinele sintetizate, cum sunt Il-6, ligandul RANK (receptorul pentru activarea NF-kB) si TNF stimuleaza cresterea plasmocitelor maligne si inhiba apoptoza, determinând astfel proliferarea acestor celule si distructie osoasa

> factori de crestere care promoveaza angiogeneza - VEGF (vascular endothelial growth factor); angiogeneza stimuleaza diviziunea celulelor maligne, cu cresterea numarului acestora si infiltrarea maduvei osoase

> plasmocitele maligne mature nu reusesc sa activeze sistemul imun si pot produce substante care scad raspunsul imun normal al organismului la substantele non-self (inclusiv raspunsul imun antitumoral); în acest fel, celulele tumorale pot creste nesupravegheat

În majoritatea cazurilor, celulele maligne pot disemina în cavitatile tuturor oaselor, formând leziuni multiple de mici dimensiuni. De aici vine si numele acestui neoplasm - mielom multiplu. În unele cazuri, plasmocitele tumorale pot infiltra tesuturile moi periosoase, formând mase tumorale. Aceste colectii sunt numite plasmocitoame, ele reprezentând forma cea mai agresiva a MM.

CAUZE si FACTORI DE RISC

Cauzele aparitiei acestei maladii nu sunt elucidate pe deplin, desi s-a depus o munca asidua în cautarea acestora. Unele cercetari în scopul descoperirii cauzelor de aparitie a maladiei au sugerat existenta unor asocieri posibile ale MM cu imunodepresia, factorii genetici, unele profesii (industria petrolului, tabacarie, cosmetologie, agricultura), unele virusuri, expunerea la anumite substante chimice (insecticide, ierbicide, metale grele, plastice) si la radiatii.

O teorie sustine stimularea antigenica cronica a plasmocitelor, care determina tranformarea acestora si dezvoltarea cancerului. O data ce plasmocitele au suferit procesul de transformare mailgna, ele vor produce numeroase clone, care vor disemina la nivelul altor zone mielogene. La nivelul acsetor zone, celulele neoplazice înlocuiesc celulele normale ale maduvei hematogene si produc OSF (osteoclastic stimulating factor), o citokina care stimuleaza distructia osoasa. Raspunsul osteoblastic este suprimat, aparând demineralizarea si distructia osoasa, fenomene caracteristice bolii. De asemenea, hipercalcemia secundara este prezenta.

La pacientii cu mielom multiplu s-a observat frecvent o translocatie cromozomiala între gena ce codifica lanturile grele ale Ig (situata pe cromozomul 14, locusul 14q32) si o oncogena (codificata de obicei de una dintre secventele 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 si 20q11). Aceasta mutatie produce o modificare a oncogenei, presupusa a fi un eveniment declansator în patogeneza mielomului. Rezultatul consta în proliferarea unei clone plasmocitare si instabilitatea genomica ce conduce la aparitia mai multor mutatii. Afectarea cromozomului 14 a fost observata la jumatate din pacientii care au prezentat boala. De asemenea, tot la jumatate dintre pacienti s-au evidentiat deletii la nivelul cromozomului 13.

MM afecteaza cu preponderenta sexul masculin, raportul barbati la femei fiind de 3:2. Vârsta medie de aparitie a afectiunii este de 68 ani pentru barbati si 70 de ani pentru femei. Vârsta reprezinta cel mai semnificativ factor de risc, deoarece peste 95% dintre cazurile de mielom au fost decsoperite la persoane cu vârsta mai mare de 65 ani, iar peste 75% la batrâni cu vârsta mai mare de 70 de ani. Deoarece peak-ul vârstei pentru MM este la batrânete, se crede ca susceptibilitatea creste odata cu procesul de îmbatrânire si imunosenescenta consecutiva acestuia, sau ca MM este rezultatul acumularii pe parcursul vietii de insulte toxice si provocari antigenice.

Incidenta crescuta a mielomului printre afro-americani si frecventa mica a bolii la asiatici sugereaza interventia unor factori genetici în aparitia bolii. Desi nu este specifica aparitia acestui tip de cancer la mai multi membrii ai familiei, exista un risc crescut la copiii si fratii gemeni ai celor afectati.

Aproximativ 20% dintre pacientii cu MGUS (monoclonal gammopthy of unknown significance) vor dezvolta mielom multiplu în decurs de 2-19 ani.

Este important de retinut ca la majoritatea indivizilor afectati, mielomul multiplu este rezultatul mai multor factori de risc, ce au actionat concomitent.

CLINIC

Manifestarile sistemice specifice mielomului multiplu includ: hemoragii (consecutive trombocitopeniei), anemie, hipercalcemie, susceptibilitate crescuta la infectii, sinteza insuficienta de imunoglobuline normale, insuficienta renala, fracturi în os patologic si compresie medulara. Un acronim folosit pentru retinerea simptomelor MM este CRAB: C - calcium elevated (calciu crescut), R - renal failure (insuficienta renala), A - anemia, B - bone lesions (leziuni osoase).

Tot caracteristica bolii este si osteoporoza difuza, observata de obicei la nivelul pelvisului, coloanei vertebrale, coastelor si craniului. La majoritatea pacientilor, MM se manifesta cu distructie osoasa si durere. Deoarece osteoliza apare mai ales la nivelul scheletului axial, pacientii afectati sunt predispusi unui risc crescut de aparitie a fracturilor de compresiune la nivelul coloanei verrtebrale si fracturilor patologice la nivelul oaselor de sustinere a greutatii corpului. Durerea osoasa din mielom este datorata eliberarii RANKL de catre plasmocite si celulele stromale ale maduvei hematogene care se leaga de receptorii RANK ai osteoclastelor, activându-i. Prezentarea clasica a unui caz clinic cu MM presupune: dureri de spate la un pacient de sex masculin, în vârsta, la care s-au descoperit zone de demineralizarea osoasa sau depozite mielomatoase.

Tulburarile asociate bolii sunt legate de înlocuirea maduvei hematogene cu celule plasmocitare. Anemia normocroma normocitara este prima manifestare a acestui cancer, în peste 90% din cazuri. Slabiciunea generalizata consecutiva anemiei este frecventa, la fel cum sunt si simptomele neurologice, presupuse a fi legate de dezechilibrul homeostaziei calciului. Cele mai frecvente simptome neurologice cauzate de hipercalcemie sunt slabiciunea, confuzia si oboseala. Cefaleea, tulburarile de vedere, retinopatia, AVC, IMA si epistaxisul sunt rezultatele hipervâscozitatii sangvine. Durerile radiculare, pierderea incontinetei urinare si anale (datorate compresiei medulare), sindromul de tunel carpian si alte neuropatii (datorate infiltrarii nervolor periferici cu amiloid), amorteala, disestezia la nivelul membrelor inferioare, paraplegia pot aparea în formele terminale ale bolii.

Infectiile aparent nejustificate sunt frecvente, ele fiind rezultatul unui raspuns imun ineficient al plasmocitelor normale, scazute în numar în favoarea celor transformate malign. Cele mai frecvente infectii aparute în contextul MM sunt pneumoniile si pielonefritele. Cei mai frecventi agenti etiologici ai pneumoniilor sunt: S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, iar ai pielonefritelor sunt E. coli si alte bacteriii Gram-negative. Alte infectii observate frecvent sunt zona Zoster si infectiile cu Haemophilus. Afectarea imunitatii umorale si leucopenia sunt cauzele infectiilor frecvente. Perioada cea mai susceptibila la infectii cuprinde primele câteva luni de la initierea tratamentului chimioterapic. Riscul mare este datorat imunodeficientei, aparute ca urmare a hipogamaglobulinemiei difuze, cauzate de scaderea sintezei si cresterii metabolizarii anticorpilor normali. Un numar mare de pacienti cu MM prezinta scadere ponderala asociata bolii.

Afectarea functiei renale este o manifestare frecventa, aparuta ca urmare a depozitelor proteice de la nivelul tubilor renali. Excretia lanturilor scurte de imunoglobuline poate duce la afectarea tubilor renali, manifestata ca sindrom Fanconi (acidoza tubulara renala tip II). Proteinemia din mielom depaseste capacitatea de absorbtie a rinchiului, cu aparitia proteinuriei (proteine B-J). Amiloidoza, calculii renali (consecutivi nivelelor crescute de acid uric si calciu) sunt asociate frecvent MM, putând evolua cu insuficenta renala si chiar deces.

La examenul clinic, se observa:

> paloare

> echimoze sau purpura

> durere însotita sau nu de sensibilitate osoasa

> lipsa sensibilitatii (amorteala) la nivelul membrelor inferioare

> slabiciune generalizata

> plasmocitoame - descrise cel mai frecvent la nivelul tractului aero-digestiv, dar si la nivelul orbitei, canalului cohlear, tegumentelor, stomacului, rectului, prostatei

> depozite de amiloid: sindrom de tunel carpian, noduli subcutanati, macroglosie, edem bilateral al articulatiilor soldului, purpura peripalpebrala (cercuri întunecate în jurul ochilor - raton-like în urma unei proceduri asemanatoare manevrei Valsalva) - datorate fragilitatii capilare asociate amiloidozei

Cea mai comuna schema de diagnostic al MM este urmatoarea:

I - plasmocitom, dupa biopsie tisulara

II - peste 30% plasmocite în formula leucocitara

III - valori crescute ale globulinelor monoclonale dupa electroforeza proteinelor serice, cu un peak al IgG mai mare de 3,5 g/dl sau un peak al IgA mai mare de 2 g/dl, sau peste 1 g/24 ore (în prezenta amiloidozei) la electroforeza proteinelor urinare

a = 10-30% plasmocite în formula leucocitara

b = valori crescute ale globulinelor monoclonale, dar mai mici fata de categoria B

c = leziuni osoase litice

d = nivel IgM mai mic de 50 mg/dl, nivel IgA mai mic decât 100 mg/dl sau nivel IgG mai mic de 600 mg/dl

Urmatoarele combinatii sunt folosite pentru stabilirea diagnosticului de MM: I + b; I + c; I + d; II + b; II + c; II + d; III+ a; III+ c; III+ d; a + b + c sau a + b + d

Complicatiile de temut ale MM sunt: dureri osoase, hipercalcemie si compresia maduvei spinale.

INVESTIGATII

> Radiologic: leziuni osoase distructive, demineralizare osoasa severa; descoperirea a mai mult de o leziune osteolitica la pacientii cu MM indica stadiul III al bolii; examenul radiologic prezinta unele limitari în ceea ce priveste diagnosticul: 1. demineralizarile difuze la persoanele în vârsta pot sugera prezenta osteoporozei; 2. în cazul mielomului asimptomatic, procesul distructiv este în faza incipienta, neputând fi observat radiologic; în locul examenului radiologic standard se poate practica RMN sau PET-scan, care au avantajul unei sensibilitati crescute.

> Electroforeza proteinelor serice: peak în zona gama - hipergamaglobulinemie (pe seama valorilor crescute ale imunoglobulinelor) - paraproteina (proteina M)

> hemoleucograma: anemie, leucopenie, pancitopenie,

> VSH crescut

> descoperirea proteinei B-J în urina, prin electroforeza proteinelor urinare

> hipercalcemie

> valori crescute ale creatininei serice, datorita afectarii functiei renale

> hiperuricemie

> cresteri ale valorilor fosfatazei alcaline

DIAGNOSTIC

În anul 2003, IMWG (International Myeloma Work Group) a stabilit un criteriu de diagnostic pentru mielomul simptomatic, mielomul asimptomatic si MGUS:

Mielomul simptomatic:

> plasmocite > 10%, în urma biopsiei osoase sau a biopsiei tisulare (în cazul plasmocitomului)

> proteina monoclonala (paraproteina) descoperita în urina sau ser

> evidentierea insuficientei de organ: hipercalcemie, insuficienta renala, anemie (Hb < 10 g%dl), leziuni osoase (osteoliza sau osetoporoza cu fracturi de compresie), frecvente infectii severe (mai mult de 2/an), amiloidoza, sindrom de hipervâscozitate

Mielomul asimptomatic:

> valoarea paraproteinei serice > 30 g/l si/sau

> plasmocite > 10% în biopsia osoasa si

> lipsa insuficientelor de organe asociate mielomului

MGUS:

> valoarea paraproteinei serice < 30 g/l si

> plasmocite < 10% în biopsia osoasa si

> lipsa insuficientelor de organe asociate mielomului

Diagnosticul diferential al MM se face cu: plasmocitomul solitar, discrazia plasmocitara, sindromul POEMS (neuropatie periferica, organomegalie, endocrinopatie, gamopatie monoclonala, modificari tegumentare), leucemia limfoblastica acuta, leucemia limfocitara cronica, limfomul non-Hodgkin, osteoporoza, hipergamaglobulinemia Waldenstrom, metastaze osoase osteolitice (osteoliza din MM are aspect stantat, nu intereseaza diploea, sunt de aceeasi dimensiune - spre deosebire de metastazele secundare, care au dimensiuni variabile, traducând momentul diferit al metastazãrii).

TRATAMENT

Desi pacientii afectati pot beneficia de tratament, în momentul de fata nu se poate vorbi de curabilitate. Avansarile recente în ceea ce priveste terapia acestei forme de cancer au ajutat la scaderea ratei recaderilor si a severitatii efectelor adverse. Tratamentul poate fi eficient în controlul simptomatologiei si al complicatiilor. Optiunile de tratament includ chimioterapia, transplantul de celule stem si radioterapia. O parte din pacienti pot beneficia de terapia de substitutie cu imunoglobuline, care reduce riscurile infectiilor.

Bifosfonatii (pamidronat, acid zoledronic) sunt utilizati de rutina pentru prevenirea fracturilor, iar eritropoetina pentru tratamentul anemiei.

Pacientii la care nu este indicat transplantul cu celule stem. Schem initiala de tratament presupune o combinatie dintre melfalan (chimioterapic) si prednison (corticosteroid). O alta combinatie recomandata este asocierea ciclofosfamida + prednison. La pacientii în vârsta, care nu pot tolera alte regimuri terapeutice, se administreaza doze mari de dexametazona (corticosteroid) în combinatie cu talidomid (agent imunomodulator).

Pacientii cu indicatie de transplant. Pacientii candidati la transplant autolog de celule stem primesc alti agenti chimioterapici în cadrul terapiei initiale sau primesc melfalan pentru o scurta de perioada de timp înaintea colectarii celulelor stem. Variantele chimoterapice includ: combinatia talidomid + dexametazona sau regimul chimioterapic VAD (vincristina, doxorubicina, dexametazona) sau DVd (Doxil - doxorubicina încapsulata în LCL, vincristina, Decadron - dexametazona). Dupa 3-4 cicluri de tratament, care au scopul scaderii volumului tumorii, se vor recolta celule stem de la pacienti, care vor fi folosite la transplant.

Tratamentul recaderilor sau bolii refractare. Acesta este folosit de obicei în scop paleativ. Daca recaderea s-a produs dupa 6 luni de la întreruperea terapiei, aceasta va trebui reconsiderata. Recomandarile terapeutice pentru recaderi sau MM refractar cuprind agenti chimioterapici administrati ca terapie unica sau în combinatii: talidomid, bortezomib. Transplantul cu celule stem trebuie luat în considerare de asemenea.

PROGNOSTIC

Media de supravietuire este de 191 de luni pentru stadiul I de boala, 11-54 de luni pentru stadiul II si 5-34 de luni pentru stadiul III.