Terapia biologica consta în administrarea de substante medicamentoase obtinute prin inginerie genetica care actioneaza cu înalta specificitate asupra unor tinte moleculare dovedite a fi implicate în patogenia unei boli.

Apariția terapiei biologice a reprezentat începutul unei noi ere în reumatologie, care până atunci avea la îndemână pentru limitarea progresiei unor boli extrem de invalidante (poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică) doar medicamente imunosupresoare (metrotrexat, leflunomid – Arava, azatioprină – Imuran, ciclosporină, ciclofosfamidă, tacrolimus). Terapia biologică se adaugă terapiei remisive de fond, nu se substituie acesteia.

Agenții biologici prezintă un răspuns terapeutic relativ rapid, au intervale de administrare comode pentru pacient (subcutanat săptămânal sau intravenos lunar), au efecte adverse ușor de monitorizat și mențin efectele imunomodulatoare pe durate lungi de timp.

Tipurile de agenți biologici folosiți în tratamentul bolilor reumatice sunt:

• anticorpi monoclonali chimerici (origine umană și murină) – sunt medicamentele cu terminația “ximab”
• anticorpi monoclonali umanizați (origine umană) – sunt medicamentele cu terminația “zumab” sau “mumab”
• receptori solubili fuzionați cu porțiunea Fc a unei imunoglobuline umane – medicamente cu terminația “cept”

Țintele moleculare ale agenților biologici sunt molecule sau celule care mediază procesul inflamator sau imun implicat în patogenia bolilor reumatice:

• citokine și receptori citokinici: anticorpi anti TNF-α (infliximab, adalimumab), anticorpi anti-receptor pentru IL-1 (anakinra), blocanți ai receptorului p75 al TNF- α (etanercept), anticorpi anti IL-6 (tocilizumab), anticorpi anti IL-2R sau IL-6R, administrare de citokine antiinflamatorii (IL-10, IL-4).
• molecule costimulatoare (CTLA4, CD28, CD40): blocanți ai căii de costimulare pe receptorul CTLA4 (abatacept)
• celule imune (limfocite B): anticorpi anti-CD20 (rituximab)
• căi de semnalizare: inhibitori de MAP-kinaze

Antagoniștii de TNF-α

Antagoniștii TNF-α sunt anticorpi obținut prin tehnici de inginerie genetică care țintesc o citokină cu rol pivotal în patologia bolilor reumatice. TNF-alfa este o citokină proinflamatorie care reglează producția altor mediatori ai inflamației (IL-1 și IL-6), activează celulele endoteliale, crește expresia moleculelor de adeziune, promovează eliberarea de metaloproteinaze și stimulează osteoclasogeneza. Toate aceste căi sunt considerate puncte critice ale procesului inflamator articular din poliartrita reumatoidă. Există 3 agenți anti-TNF folosiți în patologia reumatică: infliximab (care se administrează intravenos), etanercept și adalimumab (care se administrează subcutanat). Asocierea agenților biologici la metotrexat crește rata de răspuns ACR20 cu 50-70%. Deși etanercept și adalimumab pot fi utilizați și ca monoterapie, combinația dintre metotrexat și anti-TNF pare să fie cea mai eficientă în prevenirea progresiei radiologice a bolii. Eficiența bună a antagoniștilor TNF este însă umbrită de o serie de efecte adverse severe precum reacții alergice, infecții oportuniste sau infecții bacteriene severe (în special reactivarea unei tuberculoze latente), boli demielinizante ale sistemului nervos central, fenomene lupus-like, creșterea riscului de neoplazii sau reacții hematologice. Studii clinice pe termen lung au arătat că riscul apariției unei infecții severe în cazul terapiei cu etanercept este de 4.2 la 100.000 pacienți-ani; în cazul tratamentului cu infliximab, riscul relativ este de 3%. O meta-analiză din 2005 (JAMA 2005;295:2275–2285) a arătat o creștere medie de 2 ori a riscului de infecții grave la pacienții tratați cu anti-TNF. Datele statistice de la FDA din 2001 au înregistrat 8.2 cazuri de tuberculoză la 100.000 pacienți-ani în cazul terapiei cu antagoniști de TNF-α (riscul fiind mai mare în cazul pacienților tratați cu infliximab). Rata reactivării unei infecții tuberculoase latente este acum în declin datorită screeningului de rutină care se practică înaintea inițierii terapiei anti-TNF. Utilizarea medicamentelor din acestă clasă este asociată și cu un risc crescut de boli limfoproliferative – limfoame (legătura cauzală între acestea rămâne însă neclară datorită faptului că poliartrita reumatoidă este însăși asociată cu un risc crescut de limfoame și că magnitudinea riscului variază direct proporțional cu severitatea bolii). Rata incidenței limfoamelor la pacienții cu poliartrită reumatoidă este de 1.9 (SIR, standard incidence ratio), iar tratamentul anti-TNF crește cifra la 2.6 (în cazul infliximab) și 3.8 (în cazul etanercept). Antagoniștii TNF sunt asociați și cu un risc crescut de tumori solide.

Blocanții anti-TNF în poliartrita reumatoidă și artrita psoriazică: Sunt indicați în cazul eșecului terapiei cu cel puțin 2 DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drugs, ex. leflunomid, metotrexat, sulfasalazină) timp de 3 luni, la doze maximale, dintre care unul să fie obligatoriu metotrexatul; lipsa de răspuns la medicația clasică de fond este definită prin redoare matinală care durează mai mult de 60 minute, peste 5 articulații tumefiate și durerase, VSH>28 mm/h, CRP>20 mg/l. Se administrează în asociere cu medicația de fond (DMARD). Alegerea inhibitorului de TNF-α aparține medicului curant; nu există dovezi prin studii clinice că un anti-TNFα ar fi mai bun decât altul. Blocanții TNF-α diminuă progresia clinică și radiologică a leziunilor. Eficacitatea terapiei biologice în poliartrita reumatoidă se evaluează prin scorurile: DAS28 (disease activity score, la 28 de articulații), ACR, VAS, HAQ-DI, SF-36, Sharp. Pot exista disconcordanțe între eficiența cuantificată prin scoruri clinico-biologice și prin scoruri radiologice. Evaluarea eficacității se face la cel puțin 12 săptămâni de la terapia combinată anti-TNF și DMARD: ameliorarea clinico-biologică (durere și tumefacții articulare, probe de inflamație – CRP, VSH, fibrinogen) este indicație de continuare a terapiei biologice. În cazul unui răspuns insuficient se poate încerca scăderea intervalului de administrare, creșterea dozei sau schimbarea antagonistului anti-TNF (lipsa de răspuns la un anti-TNF nu este efect de clasă, astfel că se poate face switch de la un blocant la altul în caz de ineficiență la primul agent). Lipsa de răspuns la doi agenți anti-TNF caracterizează nonresponderii, pacienți cu forme severe de boală care au prognostic prost.

Blocanții anti-TNF în spondilita anchilozantă: Sunt indicați în cazul lipsei de răspuns la cel puțin două AINS administrate în doze maxime tolerate de pacient, timp de 3 luni. Eficacitatea terapiei anti-TNF în spondilita anchilozantă se evaluează prin scorurile BASDAI, BASFI și ASAS.

Reacțiile adverse ale antagoniștilor de TNF-α sunt:

• infecții – infecții oportuniste și în special activarea unei tuberculoze pulmonare latente; riscul declanșării unei infecții pare să fie mai scăzut la etanercept comparativ cu infliximab sau adalimumab. Pacienții propuși pentru terapie biologică trebuie supuși screeningului pentru TBC (în special într-o țară endemică cum este România) prin anamneză, radiografie pulmonară și IDR la PPD; în cazul unui IDR pozitiv, se inițiază tratament profilactic cu hidrazidă (izoniazidă) timp de 3 luni anterior inițierii terapiei biologice. Pacienții cu tuberculoză activă trebuie să urmeze tratament antituberculos complet înaintea începerii terapiei biologice. Apariția unei infecții acute pe durata terapiei cu anti-TNF impune întreruperea temporară a agentului biologic.
• neoplazii – în special limfoame non-Hodgkiniene, dar și alte tipuri de cancere (ex. cancer bronhopulmonar)
• hematologice – anemie aplastică, trombocitopenie
• cardiovasculare – insuficiență cardiacă congestivă (se va evita administrarea la pacienți cu insuficiență cardiacă clasa III-IV NYHA)
• digestive – dispepsie (greață, vărsături)
• hepatice – hepatocitoliză cu creșterea transaminazelor (fără legătură cu medicația de fond hepatotoxică de tipul metotrexat sau leflunomid), agravarea unei infecții latente cu VHB (este indicată profilaxie cu lamivudină timp de 3 luni) – în special la infliximab și adalimumab, mai puțin în cazul etanercept; agenții anti-TNF nu interferă cu replicarea VHC.
• neurologice – boli demielinizante (nevrită optică, mielită transversă, scleroză multiplă – reversibilă la întreruperea tratamentului); reacțiile adverse neurologice sunt mai frecvente la etanercept decât la infliximab sau adalimumab
• imunologice – sindrom lupoid (lupus-like) prin apariția de anticorpi anti-nucleari (ANA) sau anti-ADN dublu catenar (anti ADNdc)
• altele – efecte teratogene, reacții alergice (erupții cutanate – rash, urticarie, reacții anafilactoide)

Infliximab (Remicade) este un anticorp monoclonal chimeric (șoarece-om) de tip IgG1 care acționează prin blocarea TNF-α. Se administrează prin perfuzie intravenoasă timp de 2-3 ore în doze de 3 mg/kg  în săptămânile 0,2,6, și apoi din 8 în 8 săptămâni. Dacă rezultatele sunt nesatisfăcătoare, se poate crește doza la 5 mg/kg (până la maxim 10 mg/kg) sau se poate scădea intervalul dintre administrări la 6 săptămâni. Este indicat în poliartrita reumatoidă, artropatia psoriazică, spondilita anchilozantă și boala Crohn. Infecțiile severe, tuberculoza activă netratată, neoplaziile, bolile autoimune (LES, vasculite), sarcina și alăptarea reprezintă contraindicații ale produsului. Deoarece este un anticorp chimeric, există riscul apariției de autoanticorpi anti-infliximab neutralizanți care limitează eficacitatea medicamentului (pentru reducerea acestui risc se asociază cu metotrexat). Ca și reacții adverse particulare poate da bronhospasm, cefalee, urticarie.

Adalimumab (Humira) este un anticorp monoclonal anti-TNFα complet umanizat (nu prezintă risc de formare de anticorpi împotriva medicamentului). Se administrează subcutanat în doză de 40 mg la 2 săptămâni. Dacă răspunsul este insuficient, se poate trece la administrare săptămânală. Este aprobat pentru tratamentul artritei psoriazice și poliartritei reumatoide. Ca reacții adverse, pe lânge cele comune tuturor antagoniștilor TNF, pot apărea: hipertensiune arterială, hiperlipemie, cefalee.

Etanercept (Enbrel) este o proteină de fuziune IgG1 antireceptor p75 al TNF-α. Se administrează 25 mg injectabil  subcutanat de 2 ori/săptămână la pacienții cu poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă sau artropatie psoriazică. La copiii peste 4 ani cu artrită cronică juvenilă, doza recomandată este de 0.4 mg/kg subcutanat, de 2 ori/săptămână. Ca reacții adverse particulare poate da pancitopenie severă și afecțiuni demielinizante ale sistemului nervos (mai frecvent ca ceilalți agenți anti-TNF).

Antagoniștii de IL-1

Există un singur blocant de IL-1 disponibil pentru practica clinică, anakinra (Kineret). Este eficace în încetinirea progresiei radiologice a leziunilor, însă are efectul este inferior antagoniștilor TNF (motiv pentru care utilizarea sa este rezervată pacienților cu boală refractară). Studii clinice randomizate au arătat o rată de răspuns la acest medicament de doar 38%. Evaluarea eficacității sale se face la cel puțin 16 săptămâni de la inițierea tratamentului. Deși este și el asociat cu un risc crescut de infecții oportuniste, nu modifică riscul reactivării unui focar dormant de tuberculoză pulmonară. Alt avantaj al anakinra este reprezentat de faptul că nu determină o creștere a incidenței limfoamelor. Se utilizează în asociere cu alte DMARD, în doze de 100 mg/zi subcutanat. Ca reacții adverse pot apărea: inflamație la locul injectării, tulburări gastrointestinale, cefalee, leucopenie cu neutropenie.

Blocanți ai căilor de costimulare

Și această clasă are un singur reprezentant, abatacept, care este o proteină de fuziune recombinantă compusă din domeniul extracelular al CTLA-4 umane și domeniul Fc al IgG1 umane. Abatacept se leagă de receptorii CD80/CD86 de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen și previne legarea lor la receptorii CD28 de pe limfocitele T. Blocarea legării la CD28 previne așa numita semnalizare secundă a activării celulelor T. Ca și ceilalți agenți biologici, abatacept scade progresia radiologică a leziunilor. Nu au fost raportate cazuri de limfoame la pacienții tratați cu abatacept, însă s-a constatat o creștere a incidenței cancerului bronhopulmonar (mai ales la cei cu BPOC). Se administrează, în asociere cu medicația de fond DMARD, 10 mg/kg o dată pe lună prin perfuzie intravenoasă. Abatacept este asociat cu un risc crescut de infecții bacteriene severe. Este indicat în cazurile de răspuns inadecvat la DMARD+anti-TNF. Terapia cu abatacept produce un răspuns ACR20 de 50% la pacienții cu eșec terapeutic la anti-TNF.

Antagoniști ai limfocitelor B

Rituximab (MabThera) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 care a fost aprobat inițial pentru limfoamele non-Hodgekiniene. Actualmente, rituximab este indicat și în formele moderat-severe de poliartrită reumatoidă. Acționează prin depleția celulelor B care prezintă CD20 pe suprafața lor (limfocitele B mature – activate sau cu memorie), care sunt implicate în proliferarea sinovială din poliartrita reumatoidă. Prin blocarea prezentării antigenului de către limfocitele B și reducerii secreției de citokine de către limfocitul B, rituximab produce și o inhibare indirectă a limfocitelor T. În ciuda depleției de 97% a limfocitelor B periferice, nivelul imunoglobulinelor rămâne nemodificat (plasmocitele nu au receptori CD20). Depleția celulelor B se menține pentru perioade de cel puțin 3 luni; repopularea cu limfocite B apare în medie după 8 luni de la ultima administrare și se face în special cu celule B naive. Nu interferă cu celulele stem, care ca și plasmocitele, nu au receptori CD20. Se administrează în doză de 1000 mg prin perfuzie intravenoasă, care se repetă după 2 săptămâni; curele cu rituximab se efectuează la 6-9 luni. Este indicat la nonresponderii la anti-TNF alfa în asociere cu medicație de fond DMARD. Ameliorarea clinică se poate constata înaintea scăderii titrului de factor reumatoid. Tratamentul cu rituximab este bine tolerat, cu excepția reacțiilor legate de perfuzie (în special la prima administrare), care sunt ușoare-moderate și care pot fi combătute prin premedicație cu metilprednisolon 100mg intravenos, antihistaminice și paracetamol. Alte reacții adverse raportate sunt: creștere riscului de infecții oportunistice, agravarea unei infecții cu VHB (se recomandă profilaxie cu lamivudină timp de 3 luni înaintea inițierii terapiei biologice). Ca și agenții anti-TNF, rituximab nu are efect pe replicarea VHC. Nu se asociază cu antagoniști ai TNF sau abatacept.

Antagoniștii de IL-6

Tocilizumab (Actembra) este un anticorp monoclonal umanizat anti IL-6 care ameliorează progresia clinică și radiologică a leziunilor din poliartrita reumatoidă. Se administrează perfuzii lunare a 8 mg/kg, în monoterapie sau în asociere cu terapie de fond. Ca reacții adverse dă creșteri ale valorilor tensionale, dislipidemie, neutropenie, infecții.