Osteoporoza este o afec?iune osoas? caracterizat? prin sc?derea rezisten?ei osului (dat? de parametri calitativi – microarhitectura, advice dispozi?ia trabeculelor osoase, cât ?i cantitativi – densitatea mineral? osoas?), determinând cre?terea fragilit??ii osoase ?i a riscului de fracturi.

Densitatea minerală osoasă este un parametru cantitativ al compoziției osului, care are o dinamică dependentă de vârstă: crește din copilărie până la vârsta de 25-30 ani (când este maximă), apoi parcurge un platou până la 45-50 ani, după care începe să scadă cu 0.5-1%/an (pierdere legată de vârstă). Declinul  DMO este mai accentuat în postmenopauză, când datorită prăbușirii nivelului de estrogeni scade brusc mineralizarea oaselor și apare o scădere de circa 1-2% pe an. Principalul criteriu folosit în definirea osteoporozei este densitatea minerală osoasă (DMO, g/cm2) măsurată prin DXA (dublă absorbțiometrie cu raze X). Pentru a evalua gradul de mineralizare osoasă se folosesc 2 scoruri:  scorul T – reprezintă comparația între DMO a pacientului și DMO ideală (media tinerilor de 25-30 ani, când capitalul osos este maxim) și exprimată în deviație standard, scorul Z  - care compară DMO a pacientului examinat cu DMO medie a vârstei. Diagnosticul de osteoporoză se pune la un pacient cu scor T mai mic de – 2.5 DS sau la un pacient cu scor T mai mare de – 2.5 DS dar care prezintă o fractură de fragilitate (definită ca o fractură apărută la căderea din picioare sau sub acțiunea unei forțe care în mod normal nu ar trebui să determine fracturarea osului). Utilitatea DXA este reprezentată de faptul că poate diagnostica osteoporoza înainte de producerea unei fracturi de fragilitate. Accesibilitatea DXA și introducerea ei în criteriile de diagnostic ale osteoporozei a făcut ca examenul radiologic convențional (radiografie de șold sau de coloană lombară) să treacă pe plan secund. Trebuie reținut și faptul că nu orice pacient cu scor T sub – 2.5 DS are osteoporoză (cum sunt spre exemplu pacienții cu osteomalacie, afecțiune apărută la adult datorită deficitului de vitamină D).

Osteoporoza este o boală cronică cu importanță clinică majoră, fracturile osteoporotice având o incidență de 2 ori mai mare decât cea a accidentelor coronariene și cerebrovasculare cumulate (statisticî 1997). Localizările fracturilor osteoporotice sunt: vertebral – cel mai frecvent  (tasările vertebrale cu scădere de peste 20% sau 4 mm a înălțimii vertebrei sunt considerate fracturi), radius distal – apare cel mai devreme și șold – asociază morbiditate și mortalitate mare. Boala este foarte frecventă în rândul femeilor aflate în postmenopauză – având o prevalență de 18.4% (dintre acestea 75% rămân nediagnosticate și dintre cele 25% diagnosticate, doar 12.4% se află sub tratament), dar poate apărea la ambele sexe în contextul unor boli endocrine (sindrom Cushing, hipertiroidism, hipogonadism, hiperprolactinemie, hiperparatiroidism, diabet zaharat tip I, acromegalie, hipofosfatemie), dezechilibre metabolice (deficit de calciu, deficit de vitamină D, sindroame de malabsorbție, alcoolism) sau tratamente cronice (corticosteroizi, hormoni tiroidieni în exces, heparina, anticonvulsivantele).

Tratamentul osteoporozei

Obiectivele principale ale tratamentului osteoporozei sunt reprezentate de prevenirea fracturilor de fragilitate (deoarece, odată produsă, o fractură dublează riscul apariției celei de-a doua și reprezintă o importantă cauză de morbiditate și mortalitate), ameliorarea durerilor osoase și maximizarea capitalului osos.

Indicația de tratament se adresează:

• femeilor în postmenopauză cu scor T mai mic de – 2.5 DS
• femeilor în postmenopauză sau bărbaților peste 50 ani cu o fractură de fragilitate
• pacienților cu scor T între -2 și -2.5 DS dar care asociază un factor de risc pentru osteoporoză (vârstă avansată, sex feminin, IMC scăzut, fumat, consum de alcool, artrită reumatoidă, antecedente heredocolaterale de fractură de fragilitate)
• pacienților cu osteopenie care prezintă o cauză secundară de demineralizare osoasă (ex. corticoterapie) sau risc major (peste 20% de fracturi osteoporotice majore și peste 3% pentru fractura de șold) după modelul FRAX (WHO Fracture Risk Assesment Tool).

Înainte de inițierea tratamentului farmacologic, se recomandă efectuarea de modificări în stilul de viață (dietă echilibrată, exercițiu fizic regulat, prevenirea căderilor), optimizarea aportului de calciu (1.2 g/zi) și vitamină D (800-1200 UI/zi) și controlul cauzelor secundare de osteoporoză. Se pot administra suplimente de calciu și vitamină D (la pacienții cu insuficiență renală alpha-D3, care este o formă activă de vitamină D).

Principiul tratamentului antiosteoporotic se adresează mecanismului patogenic și anume dezechilibrului în turnoverul osos. Se folosesc astfel 3 categorii de medicamente:

1. care inhibă resorbția osoasă (antiresorbtive): estrogeni, modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM, selective estrogen receptor modulators), bifosfonați, derivați activi ai vitaminei D, calcitonina.
2. care stimulează formarea osoasă: PTH (teriparatide)
3. care inhibă resorbția și stimulează mineralizarea: ranelatul de stronțiu.

Estrogenii prezervă și chiar cresc densitate minerală osoasă, însă au dezavantajul că efectul mineralizant este anulat la oprirea terapiei (apare o pierderea osoasă accelerată, similară cu cea din postmenopauză). Bifosfonații și substituția cu estrogeni sunt singurele terapii care scad riscul de fracturi vertebrale, de șold și non-vertebrale. Estrogenii administrați ca atare, fără echilibrare cu progestative, cresc riscul de cancer endometrial și cancer de sân (la pacientele histerectomizate se pot administra doar estrogeni). Dacă în anii 90 terapia estrogenică era o adevărată modă, actualmente indicațiile s-au redus mult, datorită creșterii riscului de tromboembolism pulmonar, de evenimente coronariene și cerebrovasculare (studiul WHI, 2002). Tratamentul local cu estrogeni poate fi folosit cu succes în cazul atrofiei vaginale cu dispareunie din post-menopauză. Se recomandă ca substituția estrogenică să se înceapă în fereastra de oportunitate, adică imediat după instalarea menopauzei (doar estrogeni la pacientele histerectomizate și estroprogestative la pacientele cu uter).

SERM sunt de asemenea dovediți a reduce riscul de fracturi osteoporotice și au avantajul că au acțiune selectivă: activează receptorii estrogenici de la nivel osos și îi blochează pe cei din țesutul endometrial și mamar (prin urmare nu cresc riscul de cancer). Principala substanță din această clasă folosită în terapia osteoporozei este raloxifenul. Studiile clinice au arătat că raloxifenul are și un profil cardiovascular bun, nu crește riscul de hiperplazie/cancer endometrial și chiar scade riscul de cancer mamar cu 60-70% (Eastell R et al., J Bone Miner Res. 2000).

Bifosfonații, analogi ai pirofosfatului (reglator fiziologic al remanierii osoase), reprezintă tratamentul de elecție în osteoporoză, eficiența lor crescută fiind validată prin multiple studii clinice. Există 3 generații de bifosfonați: gen. I – etidronat (Didronel), gen. II – pamidronat (Aredia), clodronat (Bonefos), gen. III - alendronat (Fosamax), risedronat (Actonel), ibandronat (Bonviva), zoledronat (Aclasta). Mecanismul de acțiune constă în inhibarea activității osteoclastelor și inducerea apoptozei acestora. Particularitatea farmacocinetică este că se absorbe digestiv doar 10% din doza administrată oral (chiar mai puțin dacă se administrează concomitent cu alimente); jumătate din cantitatea absorbită se acumulează în os, iar cealaltă jumătate se excretă urinar. Datorită ratei scăzute de absorbție, bifosfonații se administrează cu cel puțin jumătate de oră înaintea micului-dejun, timp în care pacientul trebuie să mențină poziția ortostatică sau în șezut (nu culcat). Sunt contraindicați la pacienții cu insuficiență renală, boală ulceroasă sau boală de reflux gastroesofagian. Există preparate pentru administrare zilnică sau săptămânală (alendronat PO, risedronat PO), lunară (ibrandronat PO), o dată la 3 luni (ibandronat inj.) sau o dată pe an (zoledronat inj.), și preparate combinate cu vitamina D (Fosavance, acid alendronic+colecalciferol – 70 mg/2800 UI, 70 mg/5600 UI). Combinația bifosfonat cu vitamină D activă este utilă din mai multe motive: crește complianța la tratament, compensează capacitatea scăzută a funcției renale și a pielii vârstnicilor de a sintetiza vitamina D în formă activă și corectează nivelurile insuficiente de vitamină D (circa 60% dintre femei prezintă deficit de vitamină D). Efectele tratamentului cu bifosfonați (creșterea DMO, îmbunătățirea microarhitecturii osoase, creșterea rezistenței și calității osului) se mențin și după întreruperea administrării.

Calcitonina este un hormon sintetizat din celulele C parafoliculare tiroidiene și este implicat în homeostazia fosfo-calcică (la nivel osos inhibă mobilizarea calciului din oase). Calcitonina sintetică poate încetini sau chiar stopa pierderea de masă osoasă, însă tratamentul este foarte scump și disponibil doar în formă injectabilă. Este foarte util în special în osteoporoza dureroasă, având și proprietăți analgezice. Utilizarea calcitoninei în tratamentul osteoporozei a fost restricționată din cauza riscului crescut de cancer.

PTH este un hormon peptidic (84 aminoacizi) sintetizat de glandele paratidoide cu rol reglator al echilibrului fosfo-calcic (la nivel intestinal – crește absorbția calciului și fosfatului prin intermediul vitaminei D, la nivel renal – crește reabsorția calciului, scade reabsorbția fosfatului și stimulează conversia calcidiolului în calcitriol prin activarea 1-hidroxilazei renale, iar la nivel osos – în doze mici stimulează formarea osoasă, prin creșterea activității osteoblastelor, în doze mari se leagă de receptorii de pe osteoblaste și determină activarea osteoclastelor, care fac resorbție osoasă, cu mobilizarea depozitelor fosfo-calcice în circulație). Acțiunea PTH este mediată prin sistemul adenilat-ciclazei, cu creșterea cantității de AMPc în celulele țintă. În tratamentul osteoporozei se folosesc derivați sintetici – teriparatida, care conține doar 34 aminoacizi din structura PTH. Trialurile clinice au dovedit o creștere cu 10-15% a DMO după 1-3 ani de tratament și o scădere cu 53% a fracturilor de fragilitate nonvertebrale (Hodsman AB et al., Endocrine Reviews 2005).

Fluorura de sodiu stimulează direct sinteza de masă osoasă, prin formarea cristalelor de hidroxiapatită. Folosirea lor în osteoporoză este controversată, datorită indicelui terapeutic îngust (apar reacții adverse – grețuri, vărsături, hemoragii digestive, artrite – chiar la doze terapeutice).

Ranelatul de stronțiu (Osseor) se consideră a avea un mecanism dublu de acțiune: crește formarea osoasă prin stimularea transformării preosteoblaștilor în osteoblaste și scade resorbția osoasă prin inhibarea diferențierii preosteoclastelor în osteoclaste.

Actualmente se află în studiu noi modulatori selectivi de receptori estrogenici (lasofoxifene, arzoxifene, toremifene, bazedoxifene, ormeloxifene), inhibitori de cathepsină K și analogi de osteoprotegerină (care inhibă producția de osteoclaste). Osteoprotegerina (cunoscută și ca factorul de inhibiție a osteoclastogenezei, OCIF) este o citokină aparținând superfamiliei receptorilor TNF sintetizată de osteoblast care acționează ca receptor-capcană pentru RANKL (moleculă care stimulează diferențierea precursorilor în osteoclaste mature), blocând astfel formarea de osteoclaste. Osteoprotegerina este stimulată la femei de hormonii estrogeni și de ranelatul de stronțiu. Denosumab (Prolia) este un anticorp monoclonal anti-RANKL aprobat pentru tratamentul osteoporozei și pentru osteoresorbția asociată tratamentului hormonal în cancerul prostatic.

Verificarea eficacității tratamentului se face prin repetarea DXA o dată la 1-2 ani.