Sandostatin (somatostatin) - prospect
Compoziţie: Substanţă activă: octreotidă (ca peptidă liberă).
Formă de prezentare: Cutii cu 5 fiole de 1 ml, conţinând 0,1 mg substanţă activă.
Acţiune terapeutică: Derivat octapeptidic sintetic al somatostatinei.
Farmacodinamică: Octreotida este un derivat octapeptidic sintetic al somatostatinei naturale, cu efecte farmacologice similare, dar cu durată de acţiune considerabil mai lungă. Inhibă secreţia patologic crescută a hormonului de creştere (GH) şi a peptidelor şi serotoninei produse în sistemul endocrin gastroenteropancreatic (GEP). La animale, octreotida este un inhibitor al eliberării hormonului de creştere, al glucagonului şi al insulinei, mai puternic decât somatostatina, cu o mai mare selectivitate pentru suprimarea hormonului de creştere şi a glucagonului. Este bine tolerată administrarea cronică (26 de săptămâni) în doze de până la 1 mg/kg corp pe zi (intraperitoneal) la şobolani şi de până la 0,5 mg/kg corp pe zi (intravenos) la câini. La subiecţii sănătoşi, s-a dovedit că Sandostatin-ul inhibă: eliberarea hormonului de creştere (GH) stimulată de arginină, efort fizic şi hipoglicemie provocată de insulină; eliberarea postprandială de insulină, glucagon, gastrină, alte peptide ale sistemului GEP şi eliberarea de insulină şi glucagon stimulată de arginină; eliberarea de hormon stimulator al tiroidei (TSH) stimulată de hormonul care eliberează tirotropina (TRH). La pacienţii cu acromegalie (inclusiv cei la care intervenţia chirurgicală, iradierea sau tratamentul cu agonişti ai receptorilor dopaminei nu au avut efect), Sandostatin-ul scade nivelul plasmatic al hormonului de creştere şi/sau al somatomedinei C. La aproape toţi pacienţii se remarcă o reducere a GH relevantă clinic (cu 50% sau mai mult), iar la circa jumătate din cazuri se poate obţine o normalizare (GH plasmatic 5 mcg/ml). La majoritatea pacienţilor, Sandostatin reduce simţitor simptomele clinice ale bolii, ca: cefalee, edem al pielii şi al ţesuturilor moi, hiperhidroză, artralgii, parestezii. La pacienţii cu adenom hipofizar mare, tratamentul cu Sandostatin poate avea ca rezultat o oarecare scădere în volum a ţesutului tumoral. La pacienţii cu tumori ale sistemului endocrin gastroenteropancreatic, datorită efectelor endocrine diverse, Sandostatin-ul modifică diferite caracteristici clinice. O ameliorare clinică şi beneficiu simptomatic se manifestă la pacienţii cu simptome restante legate de tumorile lor, în ciuda terapiilor anterioare care pot include intervenţii chirurgicale, embolizare arterială hepatică şi diverse chimioterapice (ex.: streptozotocin şi 5-fluorouracil). Efectele Sandostatin-ului în diferite tipuri de tumori sunt următoarele: Tumori carcinoide: Administrarea de Sandostatin poate avea ca rezultat ameliorarea simptomelor, în special a eritemului facial şi a diareii. În multe cazuri, apar şi o scădere a serotoninei plasmatice şi reducerea excreţiei urinare de acid 5-hidroxiindolacetic. În cazul în care tratamentul cu Sandostatin nu are efectul scontat, nu se recomandă continuarea lui mai mult de o săptămână. VIPoame: Caracteristica biochimică a acestor tumori este supraproducţia de peptidă intestinală vasoactivă (VIP). În majoritatea cazurilor, administrarea de Sandostatin are ca rezultat ameliorarea diareei secretoare grave caracteristice acestor cazuri, cu o ameliorare evidentă a calităţii vieţii. Apare, de asemenea, o ameliorare a anomaliilor electrolitice asociate (ex.: hipokaliemie), permiţând întreruperea suplimentării hidroelectrolitice enterale şi parenterale. La unii pacienţi, tomografia computerizată sugerează o încetinire sau oprire a progresiei tumorii sau chiar reducerea volumului tumorii, în special a metastazelor hepatice. Ameliorarea clinică este de obicei însoţită de o reducere a nivelelor plasmatice de VIP, care pot scădea până la încadrare în limite normale. Glucagonoame: Administrarea de Sandostatin are ca rezultat, în majoritatea cazurilor, ameliorarea substanţială a eritemului necrolitic migrator caracteristic. Efectul Sandostatin-ului asupra diabetului zaharat moderat, asociat frecvent, nu este semnificativ şi, în general, nu are ca rezultat reducerea nevoii de insulină sau hipoglicemiante orale. Sandostatin-ul produce ameliorarea diareei, la pacienţii afectaţi, şi creşterea în greutate. Deşi administrarea de Sandostatin duce adesea la o reducere imediată a nivelelor de glucagon plasmatic, în general această reducere nu se menţine pe o perioadă prelungită de tratament, în ciuda unei continue ameliorări simptomatice. Gastrinoame/Sindrom Zollinger-Ellison: Deşi tratamentul cu agenţi blocanţi selectivi ai receptorilor H2 şi antiacide ţine sub control ulcerele peptice recurente care rezultă din hipersecreţia gastrică acidă cronică stimulată de gastrină, acest control poate fi incomplet. Tratamentul s-ar putea să nu amelioreze un simptom principal ca diareea. Sandostatin-ul luat singur sau asociat cu antagonişti ai receptorilor H2 poate reduce hipersecreţia acidă gastrică şi ameliora simptomele, inclusiv diareea. Alte simptome datorate probabil producerii de peptidă de către tumoră (ex.: eritem facial), pot fi, de asemenea, ameliorate. Nivelele plasmatice de gastrină scad la unii pacienţi. Insulinoame: Administrarea de Sandostatin produce o scădere a insulinei imunoreactive în circulaţie, care poate fi, totuşi, de scurtă durată (circa 2 ore). La pacienţii cu tumori operabile, Sandostatin-ul ar putea ajuta la restabilirea şi menţinerea preoperatorie a normoglicemiei. La pacienţii cu tumori neoperabile benigne sau maligne, ţinerea sub control a glicemiei poate fi ameliorată fără o reducere susţinută şi concomitentă a nivelelor de insulină în circulaţie. GRFoame: Aceste tumori rare se caracterizează prin producerea factorului de eliberare a hormonului de creştere (GRF), singur sau asociat cu alte peptide active. Sandostatin-ul produce ameliorarea trăsăturilor şi simptomelor acromegaliei rezultante. Acest lucru se datorează probabil inhibării secreţiei de GRF şi hormon de creştere şi poate urma o reducere a creşterii în volum a hipofizei. La pacienţii cu diaree rebelă asociată sindromului de imunodeficienţă dobândită (SIDA) Sandostatin-ul asigură controlul parţial sau complet al volumului scaunului la aproximativ o treime dintre cazurile cu diaree, necorectate de agenţii antiinfecţioşi şi/sau antidiareici. La pacienţii supuşi chirurgiei pancreasului, administrarea pre- şi postoperatorie de Sandostatin scade incidenţa complicaţiilor postoperatorii tipice (ex.: fistulele, abcesele pancreatice şi septicemia consecutivă, pancreatita acută postoperatorie).
Farmacocinetică: După injectare subcutanată, Sandostatin-ul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile maxime în plasmă sunt atinse în interval de 30 de minute. Eliminarea după administrarea subcutanată are loc cu o perioadă de înjumătăţire de 100 de minute. După injectare intravenoasă, eliminarea are loc bifazic, cu perioade de înjumătăţire de 10 şi 90 de minute. Volumul de distribuţie este de 0,27 l/kg corp, iar clearance-ul total este de 160 ml/min. Fixarea pe proteinele plasmatice se ridică la 65%. Cantitatea de Sandostatin fixată pe celulele sanguine este neglijabilă.
Indicaţii: Pentru controlul simptomelor şi reducerea nivelelor plasmatice ale hormonului de creştere şi somatomedinei C la pacienţii cu acromegalie la care nu se obţin rezultate adecvate prin intervenţie chirurgicală, radioterapie sau tratament cu agonişti ai dopaminei. Tratamentul cu Sandostatin este, de asemenea, indicat la pacienţii cu acromegalie la care nu se poate interveni chirurgical sau care nu doresc acest lucru, sau în perioada de timp până când radioterapia are efecte depline. Pentru ameliorarea simptomelor asociate cu tumorile endocrine gastroenteropancreatice (trebuie făcută menţiunea că Sandostatin-ul nu reprezintă un tratament antitumoral şi nu are efect curativ la aceşti pacienţi): tumori carcinoide cu sindrom carcinoid; VIPoame; glucagonoame; gastrinoame/sindrom Zollinger-Ellison, de obicei în asociere cu terapia H2-antagonistă selectivă cu sau fără antiacide; insulinoame, pentru controlul preoperator al hipoglicemiei şi ca tratament de întreţinere; GRFoame. Pentru controlul diareei refractare asociate SIDA, pentru prevenirea complicaţiilor chirurgiei pancreatice.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la medicament.
Precauţii: Deoarece tumorile hipofizare care secretă GH pot creşte uneori, provocând complicaţii grave (ex.: deficienţe ale câmpului vizual), este esenţială supravegherea atentă a tuturor pacienţilor. Dacă apar dovezi ale creşterii tumorii, se vor lua în considerare proceduri alternative de tratament. La 10-20% dintre pacienţii trataţi cu Sandostatin pe termen lung s-a remarcat formarea de calculi biliari. Aşadar, se recomandă examinarea ecografică a veziculei biliare înainte de tratament şi la intervale de 6-12 luni în timpul acestuia. Dacă apar calculi biliari, ei sunt de obicei asimptomatici, calculii simptomatici trebuie trataţi fie prin disoluţie cu acizi biliari, fie chirurgical. În tratamentul tumorilor endocrine gastroenteropancreatice pot apărea, rar, scăpări bruşte de sub controlul simptomatic al Sandostatin-ului, cu recurenţa rapidă a simptomelor grave. La pacienţii cu insulinom, Sandostatin-ul, datorită potenţei relativ mai mari de a inhiba secreţia hormonului de creştere şi glucagonului decât a insulinei şi datorită duratei mai scurte de acţiune asupra inhibării insulinei, poate creşte amplitudinea şi prelungi durata hipoglicemiei. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie la începerea tratamentului cu Sandostatin şi la fiecare schimbare de doză. Fluctuaţiile mari ale concentraţiei de glucoză în sânge pot fi reduse prin administrarea Sandostatin-ului mai frecvent şi în doze mai mici. Pacienţilor cu diabet zaharat care au nevoie de tratament cu insulină li se poate reduce necesarul de insulină în urma administrării de Sandostatin. Într-un studiu de toxicitate pe şobolani, în special masculi, cu durata de 52 de săptămâni, s-au observat sarcoame la locul injecţiei subcutanate doar la dozele cele mai mari (de circa 40 de ori doza umană maximă). Nu au apărut leziuni hiperplazice sau neoplazice la locul injecţiei subcutanate într-un studiu de toxicitate timp de 52 de săptămâni la câini. Nu s-a observat formarea de tumori la locul injecţiei la pacienţi trataţi timp de până la 3 ani cu Sandostatin. Toate datele pe care le deţinem în prezent indică faptul că observaţiile făcute la şobolani sunt specifice speciei şi nu au legătură cu folosirea medicamentului la om. A nu se lăsa la îndemâna copiilor!
Sarcină şi alăptare: Nu deţinem date privitoare la efectul Sandostatin-ului asupra femeilor gravide sau care alăptează. La acestea, medicamentul va fi administrat doar dacă este absolut necesar.
Reacţii adverse: Principalele efecte secundare întâlnite la administrarea Sandostatin-ului sunt locale şi gastrointestinale. Reacţiile locale includ: durere sau senzaţie de înţepătură, usturime şi arsură la locul injecţiei, cu hiperemie şi edem. Aceste reacţii rareori durează mai mult de 15 minute şi pot fi reduse dacă soluţia este la temperatura camerei sau dacă se injectează un volum mai mic, folosind o soluţie mai concentrată. Efectele secundare gastrointestinale includ: anorexie, greaţă, vomă, crampe abdominale, balonare abdominală, flatulenţă, scaune moi, diaree şi steatoree. Deşi excreţia fecală de grăsimi poate creşte, nu avem până în prezent dovezi că tratamenul de durată cu Sandostatin ar provoca deficit nutriţional prin malabsorbţie. În cazuri rare, efectele secundare gastrointestinale pot simula obstrucţia intestinală acută cu distensie abdominală progresivă, dureri epigastrice intense, sensibilitate şi apărare musculară. Frecvenţa efectelor secundare gastrointestinale poate fi redusă evitând administrarea Sandostatin-ului în apropierea meselor, adică administrând injecţiile între mese sau înainte de culcare. Administrarea prelungită de Sandostatin poate duce la formarea de calculi biliari (vezi “Precauţii“). Datorită acţiunii sale inhibitorii asupra eliberării de insulină, Sandostatin-ul poate afecta toleranţa postprandială la glucoză. În cazuri rare, la administrarea cronică, poate apărea hiperglicemie persistentă. Au fost relatate cazuri izolate de disfuncţie hepatică sau biliară asociate cu administrarea de Sandostatin. Acestea privesc: hepatita acută fără colestază, acolo unde valorile transaminazelor se normalizează la întreruperea tratamentului cu Sandostatin; dezvoltarea lentă a hiperbilirubinemiei cu creşterea fosfatazei alcaline, a gama-glutamiltransferazei şi, într-o măsură mai mică, a transaminazelor.
Interacţiuni: S-a observat că Sandostatin-ul reduce absorbţia intestinală a ciclosporinei şi o întârzie pe cea a cimetidinei.
Dozare: Acromegalie: Iniţial 0,05-0,1 mg, injectat subcutanat, la 8 sau 12 ore. Dozarea trebuie să se bazeze pe verificări lunare ale nivelului GH şi ,de asemenea, pe simptomele clinice şi pe toleranţă. La majoritatea pacienţilor, doza zilnică optimă este de 0,2-0,3 mg. Nu trebuie depăşită doza maximă de 1,5 mg pe zi. Dacă în decurs de 3 luni de tratament cu Sandostatin nu se obţin reduceri semnificative ale nivelelor GH şi nici o ameliorare a simptomelor clinice, se va întrerupe tratamentul. Tumori endocrine gastroenteropancreatice: Iniţial 0,05 mg o dată sau de 2 ori pe zi, injectat subcutanat, în funcţie de răspunsul clinic, de efectul asupra nivelelor de hormoni produşi de tumoră (în cazul tumorilor carcinoide, de efectul asupra excreţiei urinare de acid 5-hidroxiindolacetic) şi de toleranţă, doza poate fi crescută treptat până la 0,1-0,2 mg de trei ori pe zi. În condiţii excepţionale pot fi necesare doze mai mari. Dozele de întreţinere trebuie ajustate individual. Diaree refractară asociată SIDA: Datele sugerează că doza optimă de debut este de 0,1 mg, de 3 ori pe zi, subcutanat. Dacă diareea nu este controlată după o săptămână de tratament, doza trebuie ajustată individual până la 0,25 mg de trei ori pe zi. Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe evaluarea volumului scaunelor şi pe toleranţă. Dacă nu se obţine nici o ameliorare după o săptămână de tratament cu Sandostatin în doză de 0,25 mg de trei ori pe zi, se va întrerupe tratamentul. Complicaţiile secundare chirurgiei pancreasului: 0,1 mg, de 3 ori pe zi, subcutanat, 7 zile, începând din ziua operaţiei cu cel puţin o oră înaintea laparotomiei.
Notă: Pacienţii care îşi administrează singuri medicamentul prin injecţie subcutanată trebuie să primească indicaţii precise de la medic sau asistenta medicală. Pentru a reduce disconfortul local, este recomandabil ca soluţia să fie la temperatura camerei când este injectată. Se vor evita mai multe injecţii la intervale scurte în acelaşi loc. Pentru a evita contaminarea, se recomandă ca flacoanele multidozate să nu fie perforate de mai mult de 10 ori. Nu există dovezi de reducere a toleranţei sau de necesitate a modificării dozelor pacienţilor vârstnici trataţi cu Sandostatin. Experienţa cu Sandostatin la copii este foarte limitată.
Supradozare: Nu s-au înregistrat reacţii care să pună în pericol viaţa pacienţilor după supradozarea acută, doza unică maximă administrată până acum la adulţi fiind de 1 mg prin injecţie intravenoasă în bolus. Semnele şi simptomele observate au fost o scădere de scurtă durată a ritmului cardiac, congestie facială, crampe abdominale, diaree, senzaţie de gol epigastric şi greaţă, care au dispărut în decurs de 24 de ore de la administrare. Un pacient care a primit din greşeală o supradoză de Sandostatin prin perfuzie continuă (0,2 mg pe oră timp de 48 de ore, în loc de 0,025 mg pe oră) nu a prezentat efecte secundare. Tratamentul supradozării este simptomatic.
Condiţii de păstrare: Fiolele şi flacoanele multidoze de Sandostatin se pot păstra timp îndelungat la temperaturi de 2 - 8 grade Celsius, protejate de lumină. Pentru utilizare zilnică, pot fi păstrate la temperatura camerei timp de maximum 2 săptămâni.
Îndrumar Novartis pentru îngrijirea pacienţilor care sunt trataţi cu Sandostatin în privinţa apariţiei calculilor biliari: 1. Pacienţilor li se va face un examen ecografic iniţial al veziculei biliare înaintea începerii tratamentului cu Sandostatin. 2. Se va repeta periodic examenul ecografic al veziculei biliare, de preferat la intervale de 6-12 luni în timpul tratamentului cu Sandostatin. 3. Dacă există deja calculi biliari înaintea începerii tratamentului, se vor pune în balanţă beneficiul potenţial al Sandostatin-ului cu riscurile potenţiale asociate cu calculii biliari. În prezent nu avem dovezi că Sandostatin-ul ar afecta evoluţia sau prognosticul unor calculi biliari preexistenţi. 4. Pacienţii la care apar calculi biliari în urma tratamentului cu Sandostatin: Calculi biliari asimptomatici: Sandostatin-ul poate fi întrerupt sau continuat, în funcţie de reevaluarea raportului beneficiu/risc. Indiferent de hotărârea luată, nu este necesar nimic altceva decât continuarea monitorizării, dacă este necesar, cu frecvenţă sporită. Calculi biliari simptomatici: Sandostatin-ul poate fi întrerupt sau continuat, în funcţie de reevaluarea raportului beneficiu/risc. Indiferent de hotărârea luată, calculii biliari trebuie trataţi ca orice calculi biliari simptomatici. Din punct de vedere medical, acest lucru include tratament combinat cu acid biliar (ex.: acid chenodeoxicolic - 7,5 mg/kg corp pe zi, împreună cu acid ursodeoxicolic - 7,5 mg/kg corp pe zi), asociat cu monitorizare ecografică, până la dispariţia completă a calculilor.