Genetica și patologia hemocromatozei

Hemocromatoza (siderofilia, buy viagra diabetul bronzat) este caracterizata prin cresterea progresiva a depozitelor de fier din organism si depunerea acestuia la nivelul organelor.

Boala a fost descrisa pentru prima data în anul 1865 de catre Armand Trousseau într-un raport despre pacientii cu diabet care prezentau hiperpigmentare cutanata. Trousseau nu a facut asocierea dintre diabet si acumularea în exces a fierului. În anul 1890, Friedrich Daniel von Recklinghausen a descoperit posibilitatea aparitiei disfunctiei endocrine datorate depozitelor de fier, la pacientii cu diabet.

Hemocromatoza primara (idiopatica) este o afectiune genetica cu transmitere autozomal recesiva. Sexul masculin este mai afectat decât cel feminin, raportul barbati:femei fiind de 1,8:1. Boala devine aparenta dupa vârsta de 40 de ani la barbati si dupa 50 de ani la femei.

Hemocromatoza secundara poate fi rezultatul mai multor afectiuni, în special al anemiei hemolitice cronice.

În cazul hemocromatozei primare, ficatul este principalul organ tinta, deoarece la nivelul acestuia se depoziteaza cantitatea excedentara de fier din organism. Netrata, acesta forma de hemocromatoza poate evolua pâna la ciroza hepatica cu disfunctie hepatica. Un procent din pacientii cu ciroza hepatica dezvolta carcinom hepatocelular. Pancreasul este un alt organ afectat frecvent în contextul hemocromatozei primare. În stadiile incipiente (în lipsa cirozei), pacientii dezvolta frecvent rezistenta la insulina, iar pacientii cu ciroza prezinta frecvent diabet zaharat tipul I. Hiperpigmentarea cutanata apare frecvent, de unde si denumirea de diabet bronzat. La aproape jumatate dintre pacientii cu hemocromatoza primara apare artropatia, ce afecteaza în mod frecvent a doua si a treia articulatie metacarpofalangiena. În stadiile tardive ale bolii, unii pacienti de sex masculin dezvolta hipogonadism pituitar cu impotenta secundara si scaderea libidoului. Interesarea cardiovasculara include cardiomiopatia si aritmiile, fiind o cauza frecventa de deces la pacientii cu hemocromatoza primara. La pacientii cu cardiomiopatie severa poate fi necesar transplantul de cord.

Etiologie

Hemocromatoza primara este o afectiune genetica cu transmitere autozomal recesiva. Gena afectata este strâns legata de regiunea HLA (human leucocyte antigen) - A de pe bratul scurt al cromozomului 6. De asmenea, a fost identificata si gena specifica hemocromatozei, gena HFE. La majoritatea pacientilor homozigoti s-a observat prezenta unei mutatii, ce consta în substituirea reziduului de cisteina cu tirozina la pozitia aminoacidului 282 al genei HFE. O alta mutatie a fost identificata, însa cu efecte clinice limitate: la pozitia aminoacidului 63, aspartatul a fost înlocuit cu histidina. Mecanismele aparitia mutatiilor pe gena HFE sunt înca neelucidate.

Desi sunt putine cazuri descoperite pâna în prezent, acumularea în exces a fierului asociata mutatiei genei care codifica TfR2 (transferrin receptor 2) este similara hemocromatozei asociate mutatiei genei HFE.

Cazurile rare de hemocromatoza juvenila ereditara au fost asociate cu mutatia homozigota a genei HAMP, care codifica hepcidina, o peptida ce joaca un rol important în metabolismul fierului în organism. Majoritatea cazurilor de hemocromatoza juvenila au fost asociate cu o mutatie localizata pe cromozomul 1q, unde se afla gena (HJV sau HFE2) ce codifica hemojuvelina. Mutatiile hemojuvelinei (repulsive guidance molecule C) determina o forma severa a acumularii în exces a fierului în a doua decada de viata.

Datele recente confirma existenta unei forme ereditare a bolii cauzate de deficitul de hepcidina. Studiile au sugerat ca TfR2 este un modulator al producerii hepcidinei ca raspuns la acumularea fierului. Valorile hepcidinei au fost scazute sau chiar absente în majoritatea cazurilor cu mutatie homozigota pentru TfR2.

În putine cazuri, hemocromatoza apare ca o consecinta a multiplelor transfuzii sanguine. Exista o serie de afectiuni care predispun la acumularea excedentara a fierului în organism, datorita necesarului permanent de transfuzii sanguine: beta-talasemia majora, siclemia, anemia Diamond-Blackfan. Pacientii în vârsta cu forme variate de insuficienta medulara (ex. sindromul mielodispazic) pot deveni dependenti de transfuzii sanguine, fiind supusi unui risc crescut de acumulare în exces a fierului.

Patologie

În mod normal, la adulti exista un nivel constant al fierului din organism, mentinut prin conservare, absorbtie controlata riguros în functie de pierderi. Un barbat pierde aproximativ 1 mg de fier pe zi, prin descuamarea epiteliala, secretia intestinala si cutanata. La vârsta fertila, femeile pierd în plus fata de barbati înca un miligram pe zi, în zilele de menstra. Pierderea zilnica prin fecale este de 0,7 ml sânge (0,3 mg fier). O cantitate foarte mica de fier este excretata prin urina (< 0,1 mg/zi). La oamenii sanatosi, pierderile zilnice de fier sunt echilibrate de absorbtia intestinala: 1-2 mg/zi. Desi excretia este din punct de vedere cantitativ la fel de importanta ca si absorbtia, aceasta din urma joaca un rol mai important în mentinerea balantei fierului în organism. În hemocromatoza primara, apare tulburarea absorbtiei intestinale, când aceasta ramâne la fel de crescuta în ciuda nivelelor crescute de fier din organism. Numeroase studii efectuate în cazul hemocromatozei cauzate de mutatia genei HFE au evidentiat o crestere a transportului fierului prin membrana bazolaterala a enterocitelor. Enterocitul de la nivelul criptelor intestinului subtire primeste semnale în legatura cu cantitatea de fier circulanta, în functie de care vor fi regalte cantitatea receptorilor pentru fier si proteinele pentru transport de tip canale. În cazul în care cantitatea de fier este mare, expresia transportorilor pentru fier va scadea. În hemocromatoza, enterocitul este incapabil de a detecta cantitatile serice de fier, astfel ca va supraexprima necesarul de proteine transportoare, conducând la cresterea absorbtiei intestinale de fier. Proteina trasnportor pentru fier este DMT-1 (divalent metal transporter) pentru portiunea luminala a celulei si feroportina pentru portiunea bazala a celulei.

O teorie recenta în ceea ce priveste patogeneza hemocromatozei ereditare este legata de axa reglatoare hepcidina-feroportina. Nivelele scazue de hepcidina determina cresterea exprimarii feroportinei la nivelul enterocitelor intestinale si macrofagelor reticuloendoteliale. Ca rezultat se produce acumularea în exces a fierului.

Hemocromatoza primara este consecinta unei mutatii a genei HFE. Acesta gena codifica în mod normal o glicoproteina ce interactioneaza cu receptorul transferinei si scade afinitatea acestui receptor pentru transferina care a legat fierul. Interactiunea aceasta moduleaza patrunderea intracelulara a fierului si scade nivelele feritinei. În cazul mutatiei, nu se mai produce inhibarea legarii transferinei de receptor, aceasta putând patrunde intracelular. În plus acesti pacienti prezinta si o absorbtie intestinala crescuta  a fierului, de etiologie necunoscuta. Pacientii cu hemocromatoza primara prezinta pâna la 20-40 g fier în depozite, fata de indivizii normali, ale caror depozite cunatifica doar 1-3 g.

În forma primara a bolii, ficatul este principalul organ în care se depoziteaza fierul în exces, sub forma de feritina sau hemosiderina. Initial, depozitarea are loc în hepatocitele periportale. În timp, se va instala fibroza perilobulara cu depozitarea fierului în epiteliul biliar, celulele Kupffer si septurile fibroase. La pacientii în stadii avansate, apare ciroza hepatica, cu septuri fibroase ce înconjoara arii de parenchim hepatic normal.

Pacientii care primesc multiple transfuzii de sânge dezvolta o hiperacumulare de fier, numita hemosideroza sau hemocromatoza secundara. Fierul din eritrocitele transfuzate este depozitat în sistemul reticuloendotelial de la nivel hepatic, splenic, osos (maduva osoasa). Acumularea anormala a fierului în sistemul reticuloendotelial nu duce la afectarea acestor organe, semnificatia clinica fiind minora. La pacientii care au primit mai mult de 40 de unitati de sânge, sistemul reticuloendotelial este saturat cu fier, astfel ca fierul se va depozita în celulele parenchimului hepatic, pancreatic sau la nivelul cordului. Depozitarea fierului în parenchim poate duce la disfunctia de organ, similara cu cea din hemocromatoza primara. Terapia de chelare a fierului este folosita la pacientii care primesc multiple transfuzii de sânge, pentru îndepartarea excesului de fier si prevenirea afectarii organice.

Pacientii cu talasemie au o nevoie crescuta de fier, datorita eritropoezei neeficiente, astfel ca absorbtia intestinala a fierului este crescuta. La pacientii la care nu s-au efectuat transfuzii, excesul de fier se depoziteaza în hepatocite, nu în celulele Kupffer. Daca pacientii sunt dependenti de transfuzii, fierul se va depozita în sistemul reticuloendotelial.

Sideroza Bantu, o afectiune caracteristica indivizilor din anumite parti ale Africii consta într-o depozitarea anormala a fierului la nivel hepatic. Afectiunea apare la cei care consuma o cantitate crescuta de bere produsa "în casa", care este supraîncarcata cu fier. În plus si acesti indvizi au o predispozitie genetica de absorbtie intestinala a fierului crescuta. Fierul se va depozita atât în celulele parenchimatoase (hepatocite), cât si în sistemul reticuloendotelial (celulele Kupffer).

Excesul de fier este daunator si prin determinarea formarii speciilor de radicali liberi, fierul având un efect pro-oxidant. Prezenta fierului liber în sistemele biologice duce la formarea rapida a metabolitilor reactivi, ca radicalul hidroxil sau superoxid.Acestia pot produce clivarea ADN-ului, tulburarea sintezei proteice si afectarea integritatii si proliferarii celulare, cu injurie celulara si fibroza.

Simptome

Simptomele ce apar precoce în evolutia bolii difera de la pacient la pacient, cel mai frecvent întâlnite fiind: stare de slabiciune severa, impotenta si artralgii.

Tardiv, pacientii pot prezenta:

  • hiperpigmentare cutanata, face parte din traiada clasica a bolii, alaturi de ciroza hepaica si diabetul zaharat. Hiperpigmentarea apare tardiv în evolutie, când nivelul total de fier din organism a depasit 20 de grame.
  • diabet zaharat, datorat acumularii progresive a fierului în pancreas, cu afectarea functiei endocrine a acestuia
  • ciroza hepatica, este cea mai comuna manifestare a hemocromatozei, putând progresa pâna la cancer hepatic. Ciroza hepatica este de asemenea cea mai frecventa cauza de deces a pacientilor cu hemocromatoza. Este reversibila chiar si în stadiul aparitiei varicelor, desi se recomanda ca tratamentul sa fie initiat în stadiile precoce pentru ca rata de vindecare este mai mare. La examenul clinic se observa hepatomegalie si chiar spelnomegalie.
  • hepatocarcinomul, este una dintre cele mai severe complicatii ale acestei afectiuni. O treime dintre pacientii cu hemocromatoza si ciroza hepatica dezvolta hepatocarcinom. La pacientii cu ciroza, se recomanda screeningul periodic prin testarea valorilor alfa-fetoproteinei la fiecare 6 luni. În ceea ce priveste cost-eficienta, a doua investigatie recomnadata dupa determinarea valorilor alfa-fetoproteinei este ultrasonografia.

Alte simptome includ: artropatiile (articulatiile metacarpofalangiene, articulatiile proximale interfalangiene, genunchii, picioarele, articulatiile vertebrale, articulatia radio-carpiana), impotenta la barbati, aria matitatii cardiace marita însotita sau nu de insuficienta cardiaca congestiva, cardiomiopatie sau tulburari de conducere (aritmii, sindrom de sinus bolnav), hipogonadism (cea mai frecventa tulburare endocrina) cauzata de depozitele de fier la nivelul hipofizei, mai rar la nivel testicular, amenoree la femei (mai rara decât hipogonadimul la barbati), hipotiroidism, disfuntie paratiroidiana cu hipocalcemie, condrocalcinoza (la nivelul articulatiei genuchiului, articulatiei radio-carpiana) ce poate fi asimptomatica. Mai rar pot fi observate surditatea si diskineziile (inclusiv simptome parkinsoniene).

Pacientii sunt susceptibili la anumite infectii bacteriene ca: abcese hapatice date de Yersinia enterocolitica, sepsis cu Yersinia psuedotuberculosis, sepsis cu Vibrio vulnificus si meningita cu Listeria monocytigenes.

Posibilitătile de încrucisare în cazul hemocromatozei idiopatice (transmitere autozomal recesivă)

H - genă afectată de mutatie; N - genă normală, neafectată de mutatie

1) Daca ambii parinti sunt purtatorii unei copii a mutatiei C282I pentru gena HFE a hemocromatozei (heterozigoti), pentru fiecarea sarcina exista probabilitatea de 25% ca mostenitorul sa fie sanatos (homozigot, cu ambele alele normale), 25% sa fie bolnav (homozigot - ambele alele sunt afectate de mutatia genei C282I) si 50% ca sa fie purtator (heterozigot - o alela este normala, iar cealalta este afectata de mutatie C282I).

Vezi figura 1.

2) Daca un parinte este bolnav (homozigot, prezinta doua copii ale mutatiei C282I), si celalat este sanatos (homozigot - ambele alele sunt normale), la fiecare sarcina descendentul va fi sigur purtator al mutatiei (heterozigot - o alela este normala, iar cealalta este afectata de mutatie C282I).

Vezi figura 2.

3) Daca un parinte este bolnav (homozigot, prezinta doua copii ale mutatiei C282I), si celalat este purtator al mutatiei (heterozigot - o alela este normala, iar cealalta este afectata de mutatie C282I), la fiecare sarcina exista urmatoarele probabilitati în ceea ce priveste descendentul: 50% va fi bolnav (homozigot - prezinta ambele copii ale mutatiei C282I) si 50% va fi purtator (heterozigot - o alela este normala, iar cealalta este afectata de mutatie C282I)

Vezi figura 3.

4) Daca un parinte este bolnav (homozigot, prezinta doua copii ale mutatiei C282I), si celalat este purtator al mutatiei H63D (heterozigot - o alela este normala, iar cealalta este afectata de mutatie H63D), pentru fiecare sarcina exista probabilitatea de 50% ca descendentul sa fi mostenit o copie a mutatiei C282I, fiind astfel purtator si 50% sa fi mostenit ambele mutatii - C282I si H63D (una de la tata si cealata de la mama), fiind astfel afectat de boala.

Vezi figura 4.

5) Daca un parinte prezinta doua mutatii: C282I si H63D, iar celalat e sanatos, descendentul va fi obligatoriu purtator al unei singure mutatii (C282I sau H63D).

Vezi figura 5.

6) Daca un parinte prezinta doua mutatii: C282I si H63D, iar celalat prezinta mutatia C282I, fiind purtator, deci heterozigot, la fiecare sarcina exista 50% probabilitatea ca descendentul sa fie purtator al al unei singure mutatii (C282I sau H63D) si 50% sa fi mostenit 2 copii ale mutatiei (fie 2 copii ale mutatiei C282I, fie o copie a mutatie C282I si una a H63D).

Vezi figura 6.

7)  Daca un parinte prezinta doua mutatii: C282I si H63D, iar celalat prezinta mutatia H63D, fiind purtator, deci heterozigot, la fiecare sarcina exista 50% probabilitatea ca descendentul sa fie purtator al al unei singure mutatii (C282I sau H63D) si 50% sa fi mostenit 2 copii ale mutatiei (fie 2 copii ale mutatiei H63D, fie o copie a mutatie C282I si una a H63D).

Vezi figura 7.

Add comment


Security code
Refresh

Ultimele comentarii