Tendin?a studiilor clinice din ultimii ani este de a face endpoint-ul primar un endpoint compozit, buy cialis care este o combina?ie de evenimente clinice sau paraclinice variate, cu semnifica?ie diferit? pentru pacient ?i clinician.
Motivul folosirii endpoint-urilor compozite pentru raportarea rezultatelor vine din necesitatea de a combina efectele pe mai multe endpoint-uri pentru a obține un efect semnificativ atât numeric cât și statistic al intervenției terapeutice studiate. Deși endpoint-urile compozite au apărut inițial din rațiuni corecte, uneori ele pot fi o capcană pentru prezentarea beneficului real al unui medicament asupra endpoint-urilor hard (ex. mortalitate). Astfel, dacă un singur medicament influențează pozitiv mai multe endpoint-uri (ex. clasa de insuficiență cardiacă, numărul zilelor de spitalizare, rata de evenimente coronariene non-fatale, supraviețuirea) crearea unui endpoint compozit poate ajuta la obținerea puterii statistice pe un număr mai mic de pacienți (dat fiind că toate evenimente luate la un loc vor apărea cu o frecvență mai mare în cohorta studiată) decât ar fi necesar dacă s-ar studia fiecare efect în parte pe loturi separate de subiecți – astfel, se pot obține răspunsuri mai rapide pentru unele probleme de terapeutică. În plus, pentru multe terapii, scopul este nu numai de a reduce rata deceselor ci și de a preveni o serie de evenimente negative (ex. infarct miocardic non-fatal, stroke). Dincolo de aceste aspecte pozitive ale folosirii endpoint-urilor compozite, acest instrument de biostatistică poate fi uneori folosit pentru prezentarea într-o lumină favorabilă a efectelor unui medicament care poate că reduce numărul zilelor de spitalizare dar nu influențează rata de deces. Astfel, endpoint-urile compozite pot ascunde rezultatele reale ale unui studiu clinic și pot produce confuzie pentru medici și pacienți. Suporterii endpoint-urilor compozite argumentează că nu numai decesul este important, ci și efectul unui medicament asupra calității vieții, reducerii costurilor sau ameliorării simptomatologiei.
Validitatea unui endpoint compozit depinde de componentele sale individuale; astfel, se recomandă ca endpoint-ul compozit să fie alcătuit din toate evenimentele clinice relevante pentru prognostic și supraviețuire, dar care să fie similare din punct de vedere al semnificației. O altă condiție esențială este ca efectul medicamentului să fie pozitiv pe toate endpointurile componente (există însă posibilitatea ca un medicament să scadă frecvența producerii unui endpoint dar să o crească pe cea a apariției unui alt endpoint, caz în care nu ar putea fi alcătuit un endpoint compozit – cum este exemplul trialului LIFE). Dincolo de faptul că efectul terapeutic trebuie să fie în aceeași direcție pentru endpoint-urile componente, măsura efectului (din punct de vedere cantitativ) trebuie să fie și ea similară: dacă efectul este foarte mare pe un endpoint (de obicei endpoint-ul soft) și foarte mic pe un altul (de obicei pe cel hard), raportarea rezultatelor sub forma endpoint-ului compozit ar dilua foarte mult efectul pe endpoint-ul soft dar ar oferi o imagine de ansamblu bună a medicamentului. O soluție pentru posibilitatea de combinare a diferitelor endpoint-uri este propunerea de alcătuire a unor scheme de importanță (“greutate”) pentru obiective în studiile clinice: un exemplu în acest sens este că endpoint-ul deces sau amputație nu are aceeași semnificație ca endpoint-ul revascularizare sau claudicație (problema este departe de a fi stabilită prin consens deoarece mulți doctori și pacienți consideră stroke-ul cu sechele neurologice lafel de sever sau chiar mai invalidant decât decesul).
Endpoint-urile compozite trebuie să includă întotdeauna rata de deces în cazul studiilor care implică un număr mare de decese deoarece pot exista indivizi care să decedeze și să nu sufere evenimentul non-fatal, dar care dacă ar fi trăit poate că ar fi suferit evenimentul. Astfel, pentru a suprinde efectul general al tratamentului rata de deces trebuie inclusă în endpoint-ul compozit. Pentru tratamentele puțin probabile să aibă un efect semnificativ pe mortalitate, trebuie obligatorie inclusă supraviețuirea fără apariția de evenimente clinice (event-free survival).
Exemple de endpoint-uri compozite
Endpoint-urile compozite au fost alcătuite pentru decelarea efectului pozitiv al unui medicament pe loturi mai mici de pacienți. Ele sunt utilizate în studii cu evenimente clinice cu frecvență mică de apariție sau în studii care necesită loturi mari (ceea ce ar consuma timp și resurse). Spre exemplu, dacă un eveniment este așteptat să se producă cu o frecvență de 5% pe an într-un studiu care durează 5 ani, sunt necesari peste 2500 pacienți pentru obținerea unui hazard ratio de 0.75 cu p<0.05. Dar dacă se combină mai multe evenimente a căror frecvență anuală este de 20%, sunt necesari sub 800 pacienți pentru a obține putere statistică.
De cele mai multe ori însă, evenimentele componente ale unui endpoint compozit nu apar cu aceeași frecvență, nu au o importanță echivalentă, nu sunt similare din punct de vedere fiziopatologic și nu se modifică în aceeași măsură cu tratamentul.
Studiul DREAM – rosiglitazona la pacienții cu risc înalt de a dezvolta diabet scade endpoint-ul compozit (deces + incidența diabetului nou-apărut) cu 60%. În realitate, rosiglitazona a redus doar riscul de dezvoltare a diabetului și nu a influențat în niciun fel mortalitatea. Efectul rosiglitazonei asupra apariției diabetului este oarecum logic având în vedere că antidiabeticul normalizează valorile glicemiei prin creșterea sensibilității la insulină, iar diabetul a fost definit pe baza glicemiei și HbA1c – chiar dacă rosiglitazona nu a avut niciun efect asupra evoluției naturale a diabetului, a redus valorile glicemiei și HbA1c și astfel a fost considerată că previne apariția diabetului. Prin urmare, afirmația că rosiglitazona reduce cu 60% riscul de deces și diabet la pacienții cu risc înalt este oarecum înșelătoare deoarece maschează efectul nul asupra mortalității.
Studiul TIME – frecvența endpointului compozit (deces, infarct miocardic non-fatal, spitalizare pentru sindrom coronarian acut) la pacienți vârstnici cu cardiopatie ischemică cronică dureroasă a fost mai mică după revascularizare invazivă comparativ cu tratamentul medicamentos; diferența s-a datorat însă în principal scăderii ratei de spitalizare (care reprezenta 75% dintre evenimentele din grupul tratat medicamentos) de către tratamentul de revascularizare și mai puțin influențării ratei de deces sau infarct.
Studiul Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial – a comparat efectul renoprotector al irbesartanului cu amlodipina la pacienții cu diabet zaharat tip 2 cu nefropatie. Endpoint-ul compozit a constat în rata de deces de orice cauză, frecvența bolii renale terminale (ESRD) și dublarea concentrației de creatinină serică (acest din urmă obiectiv reprezentând majoritatea evenimentelor). Deși reducerea ratei de boală renală terminală cu irbesartan nu a fost semnificativă statistic (după ajustarea cu tensiunea arterială) și mortalitatea nu a fost diferită între cele 2 grupuri terapeutice, irbesartanul a fost prezentat mai eficient în scăderea endpointului compozit.
Studiul CREST – trialul CREST a fost un studiu clinic randomizat care a comparat 2 metode terapeutice pentru ateromatoza carotidiană: endarterectomia și stentingul carotidian. Endpoint-ul primar a fost un endpoint compozit constând în stroke periprocedural, infarct miocardic, deces sau stroke ipsilateral în următorii 4 ani. Studiul CREST a arătat o echivalență a celor 2 metode privitor la reducerea endpoint-ului primar, dar acest lucru ascunde diferențele reale între cele 2 intervenții asupra obiectivelor componente: astfel, pacienții tratați cu stent au avut o rată mai mică de infarct miocardic periprocedural (1.1% față de 2.3%), dar o rată mai mare de stroke periprocedural (4.1% față de 2.3%).
Studiul SHIFT – ivabradina a redus endpointul primar (deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru agravarea insuficienței cardiace) cu 18% față de placebo, însă acest lucru s-a datorat unei reduceri cu 26% a spitalizărilor pentru insuficiență cardiacă și unei reduceri nesemnificative numeric și statistic a ratei de deces. Deși din prezentarea rezultatelor sub forma efectului ivabradinei asupra endpointului compozit producătorii au indus ideea că ivabradina este foarte eficientă în reducerea ratei de deces și spitalizare, medicamentul nu influențează deloc mortalitatea.
Referințe
- Composite Endpoints and the CREST Trial
- BMJ 2010; 341:c3920
- JAMA 2010;303:1698-1698
- Circulation. 2003;107:e70