Zocor (simvastatin) - prospect
Zocor (simvastatin, MSD) este un agent hipocolesterolemiant derivat sintetic din fermentarea produselor de Aspergillus terreus. După administrarea orală, Zocor, care este o lactonă inactivă, este hidrolizat într-un beta-hidroxiacid. Acesta este un metabolit principal, fiind un inhibitor al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductazei, enzimă ce catalizează o etapă precoce a biosintezei de colesterol. Prin urmare, în studiile clinice, Zocor a redus concentraţiile plasmatice ale colesterolului total, ale lipoproteinelor cu densitate joasă (colesterolul-LDL) şi ale lipoproteinelor cu densitate foarte joasă (colesterolul-VLDL). În plus, Zocor creşte moderat concentraţia plasmatică a lipoproteinelor cu densitate înaltă (colesterolul-HDL) şi o reduce pe cea a trigliceridelor. Forma activă a simvastatinului este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima ce catalizează conversia HMG-CoA la mevalonat. Deoarece conversia HMG-CoA la mevalonat este o etapă precoce în biosinteza colesterolului nu este de aşteptat ca tratamentul cu Zocor să ducă la acumularea de steroli cu potenţial toxic. În plus, HMG-CoA este metabolizat imediat înapoi la acetil CoA, care participă în multe procese de biosinteză din organism. În studiile pe animale, după administrarea orală, simvastatinul a prezentat o mare selectivitate pentru ficat, unde a atins concentraţii mult mai mari decât în celelalte ţesuturi. Simvastatinul este reţinut masiv la prima trecere prin ficat, locul principal de acţiune, fiind excretat ulterior în bilă. După administrarea orală de simvastatin, cantitatea regăsită sub formă activă în circulaţia sistemică este mai mică de 5% din doza administrată. Din aceasta, 95% este legată de proteinele plasmatice. Zocor a fost studiat în tratamentul hipercolesterolemiei primare atunci când dieta a fost insuficientă. Zocor a fost foarte eficient în reducerea colesterolului total şi a colesterolului-LDL în formele heterozigote familiale şi nefamiliale de hipercolesterolemie şi în hiperlipidemiile mixte în care nivelul crescut al colesterolului reprezenta tulburarea principală. În primele două săptămâni s-a obţinut un răspuns important, iar răspunsul terapeutic maxim a apărut în 4-6 săptămâni. Răspunsul s-a menţinut pe toată durata tratamentului. Când tratamentul cu Zocor a fost întrerupt, colesterolul total a revenit la nivelurile de dinaintea începerii terapiei. În Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), efectul tratamentului cu Zocor asupra mortalităţii globale a fost stabilit pe o perioadă medie de 5,4 ani la 4.444 de pacienţi cu cardiopatie ischemică şi cu niveluri ale colesterolului total cuprinse între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, neselectiv, dublu orb, cu control placebo, Zocor a redus riscul mortalităţii globale cu 30%, al mortalităţii de cauză coronariană cu 42% şi al infarctelor miocardice nonfatale, care au fost verificate medical, cu 37%. Mai mult, Zocor a redus riscul determinat de procedurile de revascularizare miocardică (bypass coronarian şi angioplastie coronariană transluminală percutanată) cu 37%. În studii clinice multicentrice, cu control placebo efectuate la 404 de pacienţi supuşi angiografiei coronariene cantitative, s-a arătat că Zocor încetineşte progresia aterosclerozei coronariene şi reduce dezvoltarea unor noi leziuni şi a unor ocluzii totale, în timp ce la pacienţii care au primit tratamentul standard, leziunile coronariene aterosclerotice s-au agravat constant de-a lungul celor 4 ani.
Indicaţii: Hipercolesterolemia: scăderea nivelurilor crescute ale colesterolului total şi ale colesterolului-LDL la pacienţii cu hipercolesterolemie primară, când răspunsul la dietă sau alte măsuri nefarmacologice a fost insuficient. Zocor creşte colesterolul-HDL şi micşorează raportul dintre colesterolul-LDL şi colesterolul-HDL, precum şi pe cel dintre colesterolul total şi colesterolul-HDL. Scăderea nivelurilor crescute de colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie combinată cu hipertrigliceridemie, când hipercolesterolemia reprezintă tulburarea de bază. Cardiopatia ischemică: la pacienţii cu cardiopatie ischemică, Zocor este indicat pentru: reducerea riscului mortalităţii; Reducerea riscului de deces de cauză coronariană şi infarcte miocardice nonfatale; reducerea necesităţii procedurilor de revascularizare miocardică (bypass coronarian şi angioplastie coronariană transluminală percutanată); şi încetinirea dezvoltării aterosclerozei coronariene, inclusiv reducerea dezvoltării de noi leziuni şi noi ocluzii totale.
Posologie şi mod de administrare: Din punct de vedere alimentar pacientul trebuie transferat pe o dietă hipocolesterolemiantă standard înainte de a primi Zocor şi trebuie să continue această dietă şi în timpul tratamentului cu Zocor. Hipercolesterolemia: doza uzuală iniţială este de 10 mg/zi administrată seara, într-o doză unică. Pacienţii cu hipercolesterolemie uşoară sau moderată pot fi trataţi cu o doză iniţială de 5 mg Zocor. Ajustarea dozei, dacă este necesară, poate fi făcută la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la un maxim de 40 mg zilnic într-o singură administrare, seara. Doza de Zocor trebuie redusă dacă nivelul colesterolului-LDL scade sub 75 de mg/dl (1,94 mmol/l) sau dacă nivelul colesterolului total scade sub 140 mg/dl (3,6 mmol/l). Cardiopatia ischemică: Pacienţii cu cardiopatie ischemică pot fi trataţi cu o doză de atac de 20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie făcută după cum se specifică în continuare (vezi Posologie şi mod de administrare, hipercolesterolemia). Terapia concomitentă: Zocor este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi de acizi biliari. La pacienţii la care se administrează medicamente imunosupresoare concomitent cu simvastatin, doza maximă recomandată este de 10 mg/zi (vezi Precauţii, efecte musculare). Posologia în insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată nu ar fi necesară modificarea dozei deoarece Zocor nu suferă o excreţie renală semnificativă. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg/zi şi, dacă totuşi se consideră că ele sunt necesare, trebuie administrate cu prudenţă.
Contraindicaţii: Hipersensibilitate la oricare dintre componentele acestui produs. Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice. Sarcină şi alăptare (vezi precauţii).
Precauţii: Efecte hepatice: În studiile clinice, la câţiva pacienţi care au primit simvastatin au apărut creşteri importante şi persistente ale transaminazelor serice (de peste 3 ori limita superioară a normalului). Când tratamentul a fost întrerupt, nivelurile transaminazelor au revenit progresiv la cele dinaintea începerii lui. Aceste creşteri nu au fost însoţite de icter sau de alte semne şi simptome clinice. Nu au existat dovezi de hipersensibilitate. Unii dintre aceşti pacienţi aveau teste funcţionale hepatice afectate înainte de instituirea terapiei cu simvastatin şi/sau consumau cantităţi mari de alcool. Se recomandă determinarea testelor hepatice înainte de iniţierea terapiei cu simvastatin şi efectuarea lor periodic pe toată durata tratamentului la toţi pacienţii. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor care prezintă niveluri crescute ale transaminazelor serice, fiind necesare determinări repetate ale acestora. Dacă nivelul transaminazelor creşte progresiv, în special dacă depăşesc de 3 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu simvastatin trebuie întrerupt. Medicamentul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii care consumă alcool în cantităţi mari şi/sau au prezentat afecţiuni hepatice în antecedente. Bolile hepatice active sau creşterile inexplicabile ale nivelurilor transaminazelor reprezintă contraindicaţii la folosirea simvastatinului. Ca şi în cazul altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu Zocor s-au raportat creşteri moderate (mai puţin de 3 ori peste limita superioară a normalului) ale transaminazelor serice. Aceste modificări, care au apărut la scurt timp după începerea tratamentului cu simvastatin, au fost în general tranzitorii şi nu au fost însoţite de nici un simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului. Efecte musculare: La pacienţii trataţi cu Zocor s-au observat frecvent creşteri tranzitorii ale creatin-kinazei (CK) dar de obicei ele au fost lipsite de semnificaţie clinică. Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductază a fost rareori asociat cu miopatia (sub 0,1%). Miopatia trebuie însă avută în vedere la orice pacient cu mialgii difuze, sensibilitate sau slăbiciune musculară şi/sau creşteri importante ale CK (de peste 10 ori limita superioară a normalului). Pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe imediat apariţia sensibilităţii sau a slăbiciunii musculare ca şi a durerilor musculare inexplicabile. Terapia cu Zocor trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri importante ale CK sau în cazul în care miopatia este diagnosticată sau suspectată. Riscul apariţiei miopatiei în cazul tratamentului cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei este crescut în cazul administrării concomitente a medicaţiei imunosupresive, inclusiv ciclosporină, şi a derivaţilor acidului fibric sau a dozelor hipolipemiante de niacin (acid nicotinic). Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză cu insuficienţă renală acută consecutivă. De aceea, trebuie luate în considerare beneficiile şi riscul administrării simvastatinului concomitent cu medicamente imunosupresive, fibraţi sau doze hipolipemiante de niacin (acid nicotinic). Slăbiciunea musculară însoţită de creşterea marcată a CK, a fost observată la un pacient cu transplant renal, care a primit tratament cu ciclosporină şi simvastatin după o terapie cu itraconazol, un agent antifungic sistemic. Rabdomioliza cu insuficienţă renală a fost raportată la un pacient cu transplant renal tratat cu ciclosporină şi un inhibitor al HMG-CoA reductazei, la scurt timp după administrarea sistemică a unei doze crescute de itraconazol. Inhibitorii de HMG-CoA reductază şi agenţii antifungici derivaţi de azol, inhibă sinteza colesterolului în locuri diferite ale căii de sinteză. La pacienţii care primesc ciclosporină, dacă este necesară o terapie sistemică antifungică cu un derivat de azol, simvastatinul trebuie întrerupt temporar; dacă pacienţii care nu primesc ciclosporină necesită o terapie sistemică antifungică cu derivaţi de azol, se recomandă monitorizarea atentă a acestora. Tratamentul cu inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie întrerupt temporar sau definitiv la orice pacient cu o stare acută severă, sugerând o miopatie, sau la cei cu factori de risc care predispun la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei. Evaluări oftalmologice: creşterea prevalenţei opacifierii cristalinului ca rezultat al îmbătrânirii, în absenţa oricărui tratament medicamentos, reprezintă un fapt normal. Datele acumulate din experienţa clinică într-o lungă perioadă de timp nu evidenţiază vreun efect secundar al simvastatinului asupra cristalinului. Uz pediatric: Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării la copii. Zocor nu este recomandat pentru uz pediatric. Vârstnici: Într-un studiu controlat la pacienţi peste 65 de ani, eficacitatea administrării Zocor, stabilită prin scăderea nivelurilor colesterolului total şi ale colesterolului-LDL, s-a dovedit similară cu cea observată la populaţia generală şi nu s-a observat nici o creştere semnificativă a frecvenţei reacţiilor adverse clinice sau de laborator. Hipercolesterolemie familială homozigotă: La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, care nu au receptori LDL funcţionali, se pare că terapia cu Zocor nu dă rezultate. Hipertrigliceridemie: Zocor prezintă doar un efect moderat de scădere a trigliceridelor şi nu este indicat când hipertrigliceridemia reprezintă tulburarea principală (adică în hiperlipidemia tip I, IV, V).
Sarcină şi alăptare: Administrarea în sarcină: Zocor este contraindicat în timpul sarcinii. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea terapiei hipolipemiante în timpul sarcinii ar avea un impact redus asupra rezultatului terapiei de lungă durată al hipercolesterolemiei primare. Mai mult, colesterolul şi alţi produşi ai căii de biosinteză a colesterolului sunt componenţi esenţiali pentru dezvoltarea fătului, inclusiv pentru sinteza de steroizi şi de membrane celulare. Zocor poate dăuna fătului când este administrat unei femei gravide datorită capacităţii inhibitorilor de HMG-CoA reductază, din care face parte şi Zocor, de a reduce sinteza de colesterol şi posibil şi pe cea a altor produşi ai căii de sinteză a colesterolului. S-au raportat câteva anomalii congenitale la copii ai căror mame au fost tratate în timpul sarcinii cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (vezi Contraindicaţii). Zocor poate fi administrat la femei de vârstă fertilă numai când posibilitatea de concepţie este foarte redusă. Dacă pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu Zocor, acesta va fi întrerupt şi pacienta va fi avertizată asupra riscului potenţial pentru făt. Mame care alăptează: Nu se ştie dacă Zocor sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman şi datorită potenţialului ridicat de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Zocor nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi Contraindicaţii).
Interacţiuni medicamentoase: Derivaţi cumarinici: în două studii clinice, unul pe voluntari sănătoşi şi altul pe pacienţi cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatin 20-40 mg/zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină raportat în International Normalized Ratio (INT), a crescut de la un nivel bazal de 1,7 până la 1,8 şi de la 2,6 până la 3,4 în studiile efectuate la voluntari şi, respectiv la pacienţi. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu simvastatin şi de asemenea, frecvent în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului, pentru a fi siguri că nu apare nici o modificare semnificativă a sa. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, el va fi monitorizat la intervalele recomandate uzual la pacienţii care primesc anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatin este modificată sau se întrerupe tratamentul, este necesară repetarea aceleiaşi proceduri. La pacienţii care au primit anticoagulante, terapia cu simvastatin nu a fost asociată cu hemoragii sau modificări ale timpului de protrombină. Derivaţi ai acidului fibric: (vezi Precauţii, Efecte musculare). Alte terapii concomitente: Sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a Zocor şi a terapiei imunosupresoare, itraconazol sau a acidului nicotinic (vezi Precauţii, Efecte musculare).
Reacţii adverse: Zocor este în general bine tolerat; majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Dintre pacienţii care au participat la studiile clinice, un procent mai mic de 2% au fost nevoiţi să întrerupă tratamentul datorită reacţiilor adverse ce pot fi atribuite Zocor. În studii clinice, reacţiile adverse apărute cu o frecvenţă de 1% sau mai mult, considerate de cercetători ca fiind posibil, probabil sau cu certitudine datorate medicamentului, au fost: durerile abdominale, constipaţia şi flatulenţa. Alte reacţii adverse, manifestate la 0,5-0,9% din pacienţi, au fost astenia şi cefaleea. Miopatia a fost rar raportată. În Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) în care au fost implicaţi 4444 de pacienţi trataţi cu 20-40 mg/zi Zocor (n=2221) sau placebo (n=2223), siguranţa şi tolerabilitatea au fost asemănătoare la cele două grupe de tratament pe o perioadă medie de studiu de 5,4 ani. Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost înregistrate de când medicamentul a fost lansat pe piaţă şi în studiile clinice necontrolate: greaţă, diaree, rash, dispepsie, prurit, alopecie, vertij, crampe musculare, mialgii, pancreatită, parestezii, neuropatie periferică, vomă şi anemie. Rareori a apărut rabdomioliză şi hepatită/icter. Rar s-a comunicat un sindrom aparent de hipersensibilitate care a inclus unele dintre următoarele tulburări: angioedem, sindrom lupic, polimialgii reumatice, vasculite, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrite, artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febră, hiperemie, dispnee şi stare generală alterată. Rezultatele testelor de laborator: Rar s-au raportat creşteri importante şi persistente ale transaminazelor serice. Modificările testelor funcţionale hepatice au fost uşoare şi tranzitorii. S-au raportat creşteri ale nivelului creatinkinazei (CK) datorate fracţiunii provenită din musculatura scheletică (vezi Precauţii).
Supradozare: Au fost raportate câteva cazuri de supradozare; nici un pacient nu a prezentat simptome specifice şi toţi şi-au revenit fără sechele. Doza maximă ingerată a fost de 450 mg. În caz de supradozare se vor adopta măsuri generale.
Formă de prezentare: Cutii cu 14 şi 28 de tablete, fiecare tabletă conţinând 10 mg sau 20 mg simvastatin.
Condiţii de păstrare: A se păstra la temperaturi sub 30 grade Celsius. A se evita expunerea la temperaturi peste 50 grade Celsius.