Endoteliul ?i func?iile sale reprezint? una dintre cele mai intens cercetate teme din ultima perioad?, dat fiind implicarea lor în numeroase procese patogenice: boli cardiovasculare, diabet zaharat, dislipidemie, ?oc septic, disfunc?ie erectil?, sindrom hepatorenal, sclerodermie.

Endoteliul normal are multiple roluri:

• asigură un echilibru între vasodilatație și vasoconstiție și între hemostază și fibrinoliză
• intervine în reglarea conținutului hidroelectrolitic al compartimentelor intra- și extravascular
• limitează adeziunea leucocitară
• inhibă proliferarea fibrelor musculare netede din peretele vascular

Endoteliul disfuncțional este caracterizat printr-o alterare a funcțiilor normale a endoteliului caracterizată prin reducerea vasodilatației și creșterea responsivității la mediatorii vasoconstrictori, status proinflamator și protrombotic, creșterea adeziunii leucocitare și a proliferării celulelor musculare netede,

Disfuncția endotelială este implicată în bolile cardiovasculare – hipertensiune, coronaropatii, insuficiență cardiacă cronică, boli arteriale periferice, în diabet zaharat, insuficiență renală cronică și tulburările erectile. Evaluarea disfuncției endoteliale se poate cuantifica prin efectuarea mai precis a răspunsului vasodilatator dependent de endoteliu sau prin evaluarea expresiei moleculelor de  adeziune.

Mecanisme implicate în disfuncția endotelială

Deși scăderea NO pare să fie elementul patogenic central în disfuncția endotelială, există mai multe mecanisme incriminate:

• reducerea răspunsului vasodilatator datorită sintezei scăzute sau creșterii oxidării NO (denumit în trecut ERDF=endothelial derivated relaxing factor), reducerea producției tadalafilusa.com de hiperpolarizare derivat din endoteliu (EDHF=endothelial derivated hyperpolarizing factor).
• diminuarea răspunsului vasodilatator la surse exogene de NO (ex. nitroglicerină)
• favorizarea unui status proinflamator și protrombotic prin fenomen de upregulation a moleculelor de adeziune, prin generarea de chemokine (ex. macrophage chemoattractant peptide-1) și producția de PAI-1 (plasmingen activator inhibitor-1, inhibitor de activare a plasminogenului)
• creșterea producției de peptide vasoactive (angiotensină II și endotelină-1)
• acumularea de ADMA (asimetric dimetilarginină - inhibitor competitiv endogen al sintazei oxidului nitric)
• hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia
• producție crescută de specii reactive de oxigen (SRO) care inactivează NO și scad captarea de L-arginină (necesar pentru sinteza NO)
• alterarea căii de semnalizare pentru insulină și tulburări de glicoreglare
• detașarea și apoptoza celulelor endoteliale (anoikis)
• reducerea celulelor progenitoare endoteliale care participă la regenerarea endoteliului (aceste celule fiind actualmente luate în considerare ca țintă terapeutică pentru disfuncția endotelială)

Factorii de risc asociați cu disfuncția endotelială sunt vârsta înaintată, sexul masculin, antecedente heredocolaterale de boală cardiacă ischemică, fumatul, hipercolesterolemia, scăderea HDL-colesterolului, hipertensiunea arterială, hiperhomocisteinemia, diabetul zaharat, obezitatea, mesele cu conținut bogat în grăsimi (în special grăsimi trans, care sunt întâlnite în produsele hidrogenate cum este margarina), radioterapia, infecțiile repetate cu Chlamydia, vaccinare pentru Salmonella. Deși există o colerație stânsă între severitatea disfuncției endoteliale și riscul cardiovascular, testele actuale de cuantificare a afectării endoteliale sunt puțin accesibile, costisitoare și nu pot fi folosite pentru practica clinică.

Poate cea mai importantă implicare a disfuncției endoteliale este în procesul de ateroscleroză, fiind demonstrată contribuția sa în inițierea aterogenezei și progresia plăcii de aterom.

Teste pentru evaluarea disfuncției endoteliale:

• vasodilatația dependentă de flux măsurată la nivelul arterei brahiale (FMD – flow mediated dilatation): se crează o ischemie a antebrațului prin comprimarea arterei brahiale la o presiune peste TAS timp de 4-5 minute, după care se măsoară gradul de vasodilatație apărut în cadrul hiperemiei reactive (și care reflectă capacitatea endoteliului de a produce NO).
• iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu: evaluează răspunsul endotelial la agenți vasodilatatori.
• pletismografia venoasă computerizată: se cuantifică cu ajutorul pletismografiei venoase modificările de flux sangvin după administrarea de agoniști/antigoniști ai funcției endoteliale.
• metoda BOLD (Blood oxygen level dependent): constă în măsurarea prin IRM a gradului de oxigenare miocardică după administrarea de adenozină sau dipiridamol, evaluând astfel capacitatea de creștere a fluxului sangvin printr-un segment vascular (care are ca și consecință creșterea gradului de oxigenare a teritoriului aferent) la un stimul vasodilatator.
• măsurarea amplitudinii undei de puls (PWA): se realizează o ischemie a membrului superior prin comprimarea arterei brahiale la o presiune suprasistolică după care se măsoară cu ajutorul unui pletismometru amplitudinea undei de puls în hiperemia reactivă postischemiere.
• PET: evaluează răspunsul endoteliului coronarian (capacitatea vasodilatatorie) la administrarea de adenozină
• metoda termodiluției: măsoară gradul de vasodilatație mediată de endoteliu de obicei la nivelul arterelor membrelor inferioare, prin compararea curbelor de termodiluție înainte și după administrarea de agenți vasodilatatori.
• injectarea intracoronariană de acetilcolină: în mod normal, perfuzarea coronarelor cu Ach duce la vasodilatație cu mărirea diametrului coronarelor și fluxului coronarian, pe când în cazul unui endoteliu disfuncțional apare o reacție paradoxală de vasoconstricție; efectul acetilcolinei este considerat un marker al disponibilității de NO, acțiunea sa fiind mediată de creșterea sintezei de NO prin eNOS.
• evalurea rigidității arteriale (care poate fi un marker pentru proliferarea fibrelor musculare netede din peretele vascular, apărută în cadrul deficitului de NO)

Disfuncția endotelială și aterogeneza

Procesul de aterogeneză este mediat de disfuncția endotelială și începe prin oxidarea particulelor LDL, care vor determina adeziunea monocitelor și migrarea lor în spațiul subendotelial (unde se transformă în macrofage și ulterior în celule spumoase). Macrofagele vor declanșa un proces inflamator local cu proliferarea fibrelor musculare netede, acumularea de lipide și formarea unei plăci de aterom. Implicarea LDL-oxidat în disfuncția endotelială constă în creșterea producției de ADMA (asimetric dimetilarginină) de către celulele endoteliale și inhibarea degradării lui prin enzima dimetilarginin-dimetilhidrolaza, și scăderea captării de L-arginină (necesară pentru sinteza NO).

Tratamentul disfuncției endoteliale

Disfuncția endotelială poate fi semnificativ ameliorată prin adoptarea unei diete adecvate și prin practicarea zilnică a exercițiului fizic. Totodată, pentru îmbunățățirea funcției endoteliale trebuie eliminați factorii de risc: fumatul, excesul ponderal, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia.

Alte opțiuni terapeutice pentru disfuncția endotelială:

• suplimente cu antioxidanți (vitamina C, flavonoizi, vitamina E) și L-arginină (arginina fiind un precursor în sinteza NO); L-arginina ameliorează vasodilatația dependentă de endoteliu (dar nu și pe cea endoteliu-independentă), scade concentrația endotelinelor .
• sepiapterină (substrat pentru tetrahidrobiopterină, care este cofactor pentru sinteza NO)
• preparate cu superoxid-dismutază (enzimă aparținând sistemului antioxidant din peretele vascular)
• N-acetilcisteina (potențează activitatea NP și are și rol antioxidant)
• statinele (combat dislipidemia și în plus ameliorează sau chiar reversează disfuncția endotelială)
• folat și 5-metiltetrahidrofolat (previn degradarea NO)
• aspirină (ameliorează disfuncția endotelială prin inhibiția unor factori vasoconstrictori sintetizați pe calea ciclooxigenazei)
• terapia de substituție estrogenică la femeile postmenopauză (estrogenii având un rol protector endotelial)
• SERM, modulatori selectivi de receptori estrogenici – tamoxifen (celulele endoteliale prezintă receptori pentru estrogeni, receptori care mediază producerea vasodilatației)
• testosteron (unele studii clinice au arătat că testosteronul în cantități mici induce coronarodilatație)
• blocarea sistemului renină-angiotensină (inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, blocanți de receptori ai angiotensinei, inhibitori de renină)
• blocanți de receptori de endotelină – selectivi pentru ETA (sitaxentan) sau neselectivi (bosentan, tezosentan)

Referințe:

• Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal, Cardiovascular Diabetology 2006, 5:4
• Endothelial dysfunction, J Am Soc Nephrol. 2004 Aug;15(8):1983-92.
• http://en.wikipedia.org/wiki/Endothelial_dysfunction