Telomerele sunt secven?e repetitive de ADN situate la cap?tul cromozomilor ?i implicate în procesul de senescen?? celular?.

Ele sunt monomeri hexanucleotidici (TTAGGG), care se repetă de mai multe ori. Cu fiecare ciclu de replicare celulară, telomerele se scurtează și apare astfel îmbătrânirea celulară. Telomeraza este o enzimă care intervine în diviziunea celulară și reface secvențele de ADN telomeric de la capătul cromozomilor, care altfel s-ar pierde în timpul replicării. Așadar, telomeraza protejează cromozomii împotriva îmbătrânirii, însă enzima este activă numai în celulele embrionare, celulele fetale, celulele reproducătoare și celulele stem (în celulele somatice este exprimată deloc sau foarte puțin). Totodată, telomeraza este prezentă în celulele canceroase, contribuind la potențialul lor de multiplicare nelimitată (acest lucru crează premisele ca inhibiția telomerazei să reprezinte o țintă terapeutică potentă în tratamentul anticanceros).

În celulele umane, lungimea telomerelor este de 8000 perechi de baze la naștere, 3000 pb la adultul tânăr și 1500 la vârstnici (un cromozom întreg are în total 150 milioane pb). Cu fiecare diviziune celulară se pierd circa 30-200 pb, astfel că telomerele devin din ce în ce mai scurte. De ce apar aceste pierderi? Pentru că pentru sinteza catenei noi de ADN, ADN polimeraza folosește un ARN primer care va fi atașat la finalul catenei și îndepărtat de RNAază; astfel, o parte din telomer este pierdută la fiecare ciclu replicativ la capătul 5’ al catenei cu sinteză discontinuă (lagging). Pierderea poate fi contracarată de acțiunea telomerazei, însă aceasta este exprimată slab sau deloc în celulele somatice.

Telomerele și procesul de îmbătrânire celulară

Procesul de îmbătrânire a celulelor este cauzat de scurtarea progresivă a telomerilor, până în punctul în care cromozomii nu mai pot funcționa normal, diviziunea nu se mai poate produce și celulele mor (fenomenul se numește senescență replicativă sau limita Hayflick). Acest proces poate fi întrerupt dacă am putea introduce telomeraza în celule în vederea refacerii telomerilor. Telomeraza este o revers-transcriptază care conține o componentă ARN de template ce servește drept matriță complementară secvenței telomerului (hTERC – human telomerase RNA component) și o componentă catalitică (hTRT – human telomerase revers transcriptase) care asigură refacerea secvențelor repetitive din structura telomerelor. Pe scurt, telomeraza reface capetele cromozomilor și restabilește integritatea acestora. Telomeraza este produsă de o genă localizată pe cromozomul 5, care a fost denumită gena longevității.

Rolul telomerelor în procesul de aging a fost confirmat și prin studii in-vitro, în care inducerea expresiei telomerazei a produs întinerirea pielii (cu restabilirea funcției și conferirea imortalității replicative fibroblaștilor). Privitor la ideea inducerii nemuririi prin activarea telomerazei și alungirea telomerelor, trebuie avut în vedere că în procesul de îmbătrânire mai sunt implicate și alte mecanisme (stressul oxidativ, glicarea ADN).

Telomeraza și bolile degenerative

Pe lângă întinerire și combaterea cancerelor, acest proces de reconstrucție a capetelor cromozomilor ar putea avea aplicații și în bolile degenerative, în care s-a constatat că telomerele sunt semnificativ scurtate: boli cardiovasculare (lungimea telomerelor este chiar un factor predictiv independent conform unui studiu din The Lancet), boala Alzheimer, osteoartrită, osteoporoză, degenerescență maculară, ateroscleroza, diabetul zaharat, imunosenescența. Alte afecțiuni asociate cu scurtarea telomerelor sunt: artrita reumatoidă, ciroza hepatică, distrofia musculară, scleroza tuberoasă, fibroza pulmonară idiopatică, sindromul Werner, ataxia-teleangiectazia, sindromul Bloom, anemia Fanconi, sindromul Cri du Chat, diskeratoza congenitală. În toate acestea, inducerea expresiei telomerazei are putea avea rol curativ. Geron Corporation are în derulare 4 studii clinice cu inhibitori de telomerază și vaccinare cu telomerază.

Premiul Nobel pentru telomeraza în 2009

Evidențierea mecanismului prin care cromozomii sunt protejați de telomeri și enzima telomerază a conferit cercetătorilor americani  Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider şi Jack W. Szostak premiul Nobel pentru Medicină în 2009. Telomeraza este actualmente una dintre cele mai studiate molecule datorită potențialului ei de generare a “nemuririi celulare”, de blocare a dezvoltării cancerelor și de prevenire a apariției bolilor degenerative.

Referințe:

• Telomerase and its potential for therapeutic intervention
• Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells
• Are telomeres the key to aging and cancer?